Física, não biologia, torna o envelhecimento inevitável

Olá Habr! Apresento a você a tradução do artigo A física torna o envelhecimento inevitável, não a biologia . Postado por Peter Hoffmann .

A física térmica em nanoescala garante nossa extinção, não importa quantas doenças curamos

O interior de cada célula do nosso corpo é como uma cidade superpovoada, cheia de caminhos, veículos, bibliotecas, fábricas, usinas de energia e rampas de lixo. Os trabalhadores desta cidade possuem máquinas de proteína que digerem alimentos, retiram lixo ou reparam DNA. As cargas são movidas de um lugar para outro com a ajuda de máquinas moleculares movendo-se sobre duas pernas ao longo de cordas de proteínas. Enquanto essas máquinas estão fazendo seu trabalho, as milhares de moléculas de água ao redor colidem aleatoriamente nelas milhões de vezes por segundo. Este é um fenômeno que os físicos eufemisticamente chamam de "movimento térmico", e que é mais apropriado chamar de caos térmico monstruoso.



É desconcertante como essas máquinas moleculares podem fazer seu trabalho bem nessas condições insuportáveis. Parte da resposta é que máquinas de proteínas nas células, como pequenas catracas , transformam a energia de bombardear aleatoriamente moléculas de água em movimento direcional, o que faz as células funcionarem. Transforme o caos em ordem.

Há quatro anos, publiquei um livro chamado The Ratchet of Life, que explica como as máquinas moleculares criam ordem em nossas células. Minha principal tarefa era mostrar como a vida evita mergulhar no caos. Para minha grande surpresa, logo após a publicação do livro, os pesquisadores que estudavam o envelhecimento biológico entraram em contato comigo. A princípio, não vi a conexão entre o tópico do livro e o envelhecimento, porque não sabia nada a respeito, exceto que sabia ao observar o envelhecimento do meu corpo.

Então, a partir da compreensão do importante papel do caos térmico na operação de máquinas moleculares, surgiu uma visão, e eu incentivei os pesquisadores do envelhecimento a pensarem nela como a força motriz do envelhecimento. O movimento térmico pode ser útil a curto prazo, como o motor de máquinas moleculares, mas pode ser prejudicial a longo prazo? De fato, na ausência de consumo externo de energia, o movimento térmico aleatório tende a destruir a ordem.

Essa tendência é descrita pela segunda lei da termodinâmica , que afirma que tudo está envelhecendo e desmoronando: edifícios e estradas estão desmoronando; navios e trilhos enferrujam; montanhas são levadas para o mar. Estruturas inanimadas são impotentes contra a força destrutiva do movimento térmico. Mas a vida é diferente: máquinas de proteína constantemente reparam e renovam células.

Este é o significado de opor a vida como uma forma biológica à física, na batalha contra a morte. Então, por que os seres vivos morrem? O envelhecimento é o triunfo final da física sobre a biologia? Ou o envelhecimento faz parte da própria biologia?

Se você procurar um documento fundamental para o nível atual de pesquisa sobre envelhecimento, talvez seja o "Problema de Biologia Não Resolvida" de Sir Peter Medawar . Medawar, Nobel de Biologia, bem como o autor espirituoso e às vezes venenoso de ensaios e livros. Em seu livro, Medawar apresentou duas explicações opostas para o envelhecimento: por um lado, o “envelhecimento congênito” ou o envelhecimento como uma necessidade biológica.Por outro lado, a teoria do “desgaste”, envelhecimento devido ao “acúmulo de efeitos do estresse constante”. O primeiro é a biologia, o segundo é a física. O envelhecimento congênito implica que o envelhecimento e a morte são produtos evolutivos projetados para abrir caminho para as novas gerações.

A idéia do envelhecimento congênito sugere que dentro de nós existe um relógio importante que conta o tempo de nossas vidas. Tais relógios estão realmente disponíveis. Os mais famosos são os telômeros - pequenos pedaços de DNA que diminuem cada vez que uma célula se divide. Os resultados do estudo dos telômeros são contraditórios; não está claro se o encurtamento dos telômeros é causa ou consequência do envelhecimento. Os telômeros não são reduzidos por um valor constante. Há um valor mínimo que cai em cada divisão celular e encurtamento mais rápido se a célula foi danificada de alguma forma. Muitos pesquisadores acreditam que o encurtamento dos telômeros é mais um sinal de envelhecimento do que uma causa.

A vida contrasta biologia com física em uma batalha mortal

O próprio Medawar defendia a teoria do "desgaste" - o ponto de vista da física sobre o envelhecimento. Ele afirmou que, em primeiro lugar, é difícil explicar como a seleção natural pode atuar na velhice, quando as pessoas param de reproduzir a prole, e a seleção natural está associada ao ritmo da reprodução. Em segundo lugar, não há necessidade de matar propositalmente os idosos para reduzir seu número. A chance pode fazer você mesmo.

Medawar argumentou que não é necessário um relógio biológico para o envelhecimento. Para ilustrar o motivo, ele deu um exemplo não da biologia: tubos de ensaio em laboratório. Suponha que os tubos ocasionalmente quebrem aleatoriamente e sejam jogados fora. Para garantir o fornecimento constante de tubos, novos são comprados toda semana. Quantos tubos novos e antigos haverá em alguns meses? Se assumirmos que a probabilidade de falha acidental não depende da idade (uma suposição razoável) e construirmos um gráfico do número de tubos, dependendo da idade de cada tubo, obteremos uma curva exponencial em queda semelhante à lâmina de uma criança. Morte sem envelhecimento. Simulação computacional da curva de sobrevivência para tubos quebrados aleatoriamente e sua aproximação exponencial (em vermelho). O eixo vertical é o número de tubos em cada faixa etária, o eixo horizontal é a idade dos tubos em semanas.

Embora os tubos não envelhecam (os tubos velhos quebram não mais fácil que os novos), a probabilidade constante de quebra reduz significativamente o número de tubos velhos. Suponha que pessoas, como tubos de ensaio, tenham a mesma probabilidade de morrer em qualquer idade. Então o número de idosos também será pequeno. Probabilidade fará o truque.

O problema é que as curvas de sobrevivência construídas para as populações humanas não são como as curvas de sobrevivência dos tubos Medawar. Eles são quase horizontais no início, com uma pequena quantidade de perda em uma idade jovem (exceto para recém-nascidos). Então, a partir de alguma idade, a curva começa a declinar acentuadamente. Para obter essa curva, mais uma suposição deve ser adicionada ao modelo de tubos Medavar: com o tempo, os tubos devem acumular pequenas rachaduras que aumentam a probabilidade de ruptura. Em outras palavras, eles devem envelhecer. Se a probabilidade de quebra aumenta exponencialmente, obtemos uma curva descrita pela lei de Gompertz-Meikheim . Esta lei descreve bem a curva de sobrevivência humana. Assim como os tubos de ensaio, a lei inclui uma probabilidade constante e exponencialmente crescente de falha. Para as pessoas, o crescimento exponencial é observado quando a probabilidade de morte começa a dobrar a cada sete anos, após atingir 30 anos.

Qual o motivo desse crescimento exponencial? O movimento térmico não é a única fonte de dano em nossas células. Alguns processos regulares, especialmente o metabolismo em nossas mitocôndrias, não são ideais e tendem a produzir radicais livres - compostos altamente reativos que podem danificar o DNA . Juntos, o ruído térmico e a formação de radicais livres criam um risco de danos às células. Os danos geralmente são restaurados ; se a célula não pode ser restaurada, inicia o processo de suicídio - apoptose , e as células-tronco as substituem.

Eliminar o câncer ou a doença de Alzheimer melhoraria a vida, mas não nos tornaria imortais ou até nos permitiria viver muito mais tempo

No entanto, o dano se acumula ao longo do tempo. O DNA só pode ser restaurado quando houver uma cópia intacta para copiar. As proteínas danificadas se viram e começam a ficar juntas, formando agregados . A defesa celular e a apoptose são interrompidas. As "células do envelhecimento" começam a se acumular nos órgãos, o que leva à inflamação . As células-tronco não são ativadas ou estão esgotadas. As mitocôndrias são danificadas pela diminuição do suprimento de energia necessário para o funcionamento de máquinas moleculares para reparo do DNA. Este é um círculo vicioso , que na linguagem técnica é chamado de loop de feedback positivo. Matematicamente, a presença de feedback positivo leva a um aumento exponencial do risco, o que pode explicar a forma da curva de sobrevivência humana.

Existem muitas explicações para o envelhecimento na literatura científica: agregação de proteínas, danos ao DNA, inflamação, telômeros. Mas essas são reações biológicas à causa raiz, que é o acúmulo de danos como resultado da degradação térmica e química. Para provar que os efeitos térmicos causam envelhecimento, é necessário observar pessoas com diferentes temperaturas internas. Isso não é possível, mas existem organismos que podem ser expostos a diferentes temperaturas sem consequências imediatas. Em um artigo recente na Nature, uma equipe da Harvard Medical School conduziu um estudo sobre a dependência da temperatura do envelhecimento em C. elegans lombriga, uma espécie simples e bem estudada. Eles descobriram que o formato da curva de sobrevivência permanece quase inalterado, mas se estende ou contrai dependendo das mudanças de temperatura. Os indivíduos que vivem em temperaturas mais baixas tiveram curvas de sobrevivência mais longas, enquanto os vermes que vivem em temperaturas mais altas tiveram uma vida útil mais curta.

Além disso, o coeficiente de expansão da curva de sobrevivência dependia da temperatura de acordo com um esquema familiar a todo cientista: a mesma dependência da taxa de ruptura de ligações químicas à temperatura do movimento térmico.

Vi uma conexão em potencial entre romper vínculos e envelhecer, mesmo em meu laboratório. Quando conheci a lei Gompertz-Meikheim, isso me pareceu estranho. No laboratório, usando um microscópio de força atômica, estudamos a probabilidade de manter ligações moleculares únicas. Este microscópio permite medir as forças fracas que atuam entre duas moléculas. Em um experimento típico, anexamos uma proteína a uma superfície plana e a outra ao final de uma pequena mola. Deixe as duas proteínas se ligarem, depois puxe lentamente a mola para aplicar força às moléculas. No final, a ligação entre as duas moléculas rompe, e medimos a força aplicada a isso.

Este é um processo aleatório associado ao movimento térmico, cada vez que uma força de ruptura diferente. Mas o gráfico da dependência da probabilidade de manter a comunicação sobre a magnitude da força aplicada parece o mesmo que o gráfico da sobrevivência de uma pessoa com a idade. Existe uma similaridade particularmente grande com os resultados para C. elegans, que sugerem uma possível conexão entre a quebra de ligações de proteínas e o envelhecimento, bem como entre o envelhecimento e o movimento do calor. Morte total. Esquerda: um gráfico de sobrevivência de um ser humano aproximado pela lei Gompertz - Meikheim. À direita: gráfico da conservação de ligações proteicas únicas, dependendo da força aplicada. Matematicamente, a forma das duas curvas é idêntica.

A comunidade de pesquisadores do envelhecimento está debatendo ativamente se o envelhecimento deve ser classificado como uma doença. Muitos pesquisadores que estudam doenças específicas, sistemas celulares ou componentes moleculares gostariam que seu assunto favorito fosse coberto pelo manto da causa do envelhecimento. Mas o grande número de razões apresentadas refuta essa possibilidade. Leonard Hayflick, o descobridor do envelhecimento celular, observou em seu artigo provocativamente intitulado "O envelhecimento biológico não é mais um problema não resolvido", que "o denominador comum que subjaz a todas as teorias modernas do envelhecimento é a mudança na estrutura molecular e, portanto, sua função". A causa final, segundo Hayflick, "é uma perda crescente de precisão molecular ou um aumento de anormalidades moleculares". Essa perda de precisão e um aumento de violações ocorrerão, por sua própria natureza, aleatoriamente e, portanto, diferentemente para pessoas diferentes. Mas a principal razão continua a mesma.

Se essa interpretação dos dados estiver correta, o envelhecimento é um processo natural que pode ser reduzido à termofísica em nanoescala e não à doença. Até a década de 1950, grandes sucessos no aumento da expectativa de vida humana estavam quase inteiramente associados à eliminação de doenças infecciosas, um fator de risco constante que não depende particularmente da idade. Como resultado, a expectativa de vida aumentou acentuadamente (idade média no momento da morte), mas a expectativa de vida humana máxima não mudou. Um risco exponencialmente crescente, em última análise, excede qualquer redução no risco constante. Lidar com o risco constante é útil, mas até certo ponto: o risco constante é ambiental (acidentes, doenças infecciosas), a maior parte do risco exponencialmente crescente está associada ao desgaste interno. Eliminar o câncer ou a doença de Alzheimer melhoraria nossas vidas, mas isso não nos tornaria imortais ou até nos permitiria viver muito mais tempo.

Isso não significa que não possamos fazer nada. Mais pesquisas são necessárias sobre alterações moleculares específicas durante o envelhecimento. Isso pode nos mostrar se há componentes moleculares principais que foram quebrados primeiro e se essas violações levam a uma cascata subsequente de falhas. Se esses componentes principais estiverem disponíveis, teremos objetivos claros para intervenções e recuperação, possivelmente por meio de nanotecnologia, pesquisa com células-tronco ou edição de genes. Vale a pena tentar. Mas devemos entender claramente: nunca venceremos as leis da física.