Que a força esteja conosco: nossa própria imunidade contra o câncer

Nas últimas décadas, a ciência fez avanços significativos no tratamento do câncer e, embora ainda estamos longe de derrotar completamente essa terrível doença, os médicos têm cada vez mais ferramentas para destruir tumores ou limitar seu crescimento. O principal é que eles dão aos pacientes com câncer a oportunidade de viver mais.

Uma dessas ferramentas é a ativação da imunidade de uma pessoa para combater células cancerígenas. Há toda uma área dedicada a isso - imuno-oncologia. Muita atenção está concentrada nisso, é nesta área que a maior parte das pesquisas é realizada hoje e os medicamentos mais promissores estão sendo desenvolvidos.

Na Medicina, 24/7 , usamos ativamente a imunoterapia - e vemos que ela produz bons resultados. É verdade que somos confrontados com o fato de que muitos pacientes desconhecem esse método de tratamento ou o consideram ainda insuficientemente estudado e não confiável.

Nesta publicação, tentaremos esclarecer as perguntas: o que é imunoterapia, como funciona e quem pode ajudar.


Judy Perkins. Ela teve câncer de mama terminal que foi completamente curado com o mais recente método de imunoterapia.

Ameaça oculta. Como o câncer

As células cancerígenas são rebeldes mutantes que conseguiram superar o sistema.

No processo da vida, todas as células do corpo passam por estágios estritamente definidos de desenvolvimento, desempenham funções especificadas, multiplicam-se de acordo com regras estritas e eventualmente envelhecem e morrem. Este é um processo natural. A morte programada de células antigas que acumularam muitos danos é chamada apoptose.

No entanto, sob a influência da hereditariedade ou de fatores externos adversos, algumas células acumulam erros genéticos e se “rebelam”: se recusam a viver de acordo com o algoritmo estabelecido pela natureza, começam a se multiplicar incontrolavelmente ou não morrem a tempo. Isso não é incomum. Potencialmente, as células cancerígenas podem aparecer periodicamente em cada uma - isso é normal. Quase sempre, esses "iniciantes" são mortos pelo serviço de segurança interno do organismo - imunidade .

Um dos principais papéis nesse processo é desempenhado pelos linfócitos T, ou, mais simplesmente, pelas células T. Eles respondem a um antígeno (uma substância estranha ao corpo), reconhecem e destroem inimigos em potencial: por exemplo, micróbios ou material inadequado de doadores. Normalmente, os linfócitos T também matam as células do corpo, que começaram a sofrer mutações e se comportar de acordo com as regras. Portanto, o câncer não ocorre em todos - na maioria, a imunidade lida com os distúrbios antes que eles se espalhem.

Mas o câncer procura sobreviver e as células tumorais estão tentando capturar o máximo de recursos possível, para se tornarem "mais bem-sucedidas". Eles se multiplicam mais rapidamente, secretam fator de crescimento vascular (para atrair mais sangue e nutrientes para o tumor), desenvolvem resistência a medicamentos, forçam as células-tronco a aumentar o crescimento dos tecidos tumorais (enviando sinais enganosos com solicitação de regeneração).

As células cancerígenas alcançam um sucesso particular disfarçado: algumas delas removem proteínas antigênicas especiais de sua superfície, pelas quais as células T podem reconhecê-las. Outros secretam moléculas especiais que suprimem o sistema imunológico e algumas até formam híbridos com macrófagos (um dos tipos de células imunológicas) - e se tornam literalmente superpotências!
Por um lado, o parentesco com as células normais do corpo as ajuda nisso - uma espécie de disfarce congênito. Por outro lado, a variabilidade genética das células cancerígenas lhes confere maior adaptabilidade. Quanto mais mutações se acumularam no DNA da célula no momento de sua malignidade (conversão em malignidade), mais chances ela terá de sobreviver à resposta imune e desenvolver um plano de captura bem-sucedido.

Despertar do poder. História das descobertas Nobel

A imunidade humana é na verdade um exército real de assassinos cruéis, e após cada "operação de combate" para neutralizar outro inimigo, eles devem ser tranquilizados e transferidos de um exército para uma posição pacífica. Esse mecanismo reduz a temperatura para valores normais e interrompe a inflamação quando o perigo passa e a infecção é derrotada.

Em 2018, o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina foi concedido ao americano James Ellison e ao japonês Tasuk Honjo por suas descobertas independentes no mesmo campo: como exatamente isso muda do modo agressivo para o modo silencioso.

Nenhum dos cientistas pensou inicialmente no tratamento do câncer. Ambos queriam uma compreensão mais clara de como funciona a resposta imune. Naquela época, ficou claro que na superfície das células T e na superfície das células apresentadoras de antígenos ( APC ) existem moléculas receptoras que atuam umas sobre as outras, provocando ou retardando o sistema imunológico. O TCR foi descoberto - um receptor de células T pelo qual as células T reconhecem proteínas "inimigas" expostas na APC. Encontramos o principal complexo de histocompatibilidade MHC (principal complexo de histocompatibilidade), com a ajuda dos quais APCs apresentam pedaços de proteínas estranhas para identificação de células T. Peter Doherty e Rolf Zinkernagel receberam seu Prêmio Nobel por descobrir esse cenário.

Os cientistas entenderam que os receptores na superfície das células T trabalham em conjunto com co-estimuladores na superfície da APC. A proteína CD28 da superfície das células T foi isolada em 1980 , logo a molécula B7 foi encontrada na superfície da APC. Durante os experimentos, os pesquisadores do grupo Ellison transferiram o gene B7 para as células cancerígenas e começaram a ser rejeitados por tecidos saudáveis. Acontece que o B7 se liga ao CD28 na célula T e, assim, inicia seu trabalho: a célula T destrói a célula tumoral, na superfície em que a proteína B7 "se destaca".

Em 1987 , Ellison descobriu o antígeno citotóxico -4 de linfócitos T CTLA-4 ( antígeno-4 citotóxico associado a linfócitos T) - e descobriu que a estrutura dessa proteína é semelhante ao conhecido CD28 e também é capaz de se ligar a B7 - no entanto, com isso funciona exatamente da maneira oposta: interrompe a resposta imune.


Ação CTLA-4

Primeiro, os médicos usavam esse "freio" para combater doenças auto-imunes (quando a imunidade começa a atacar células saudáveis ​​do corpo). Mas Allison teve uma coisa brilhante: não pressione o freio, mas desligue-o.

Ele desenvolveu um anticorpo inibidor (switch) que se liga ao CTLA-4 e impede que ele se feche com o B7 para desligar as respostas imunes. Moléculas B7 livres ligadas a CD28, a célula T ativada e estava pronta para matar novamente. Quando ele conduziu experimentos com camundongos com câncer em 1995, ficou claro que mesmo as células astuciosas do câncer não podiam se esconder desses linfócitos T com os freios desligados. Em 2010, estudos bem-sucedidos foram realizados em pacientes sem esperança. Em alguns pacientes, o melanoma desapareceu junto com as metástases - um resultado incrível!


A ação do inibidor de CTLA-4 - ipilimumab

Ao mesmo tempo, em Quioto, Tasuku Honjo encontrou outra molécula receptora na superfície da célula T: PD-1 (proteína programada da morte celular 1 , proteína programável da morte celular 1). Durante os experimentos (novamente em camundongos sofredores), os japoneses descobriram que a desativação do gene que codifica essa proteína provoca sintomas de doença auto-imune em camundongos - ou seja, a inibição da PD-1 também desativou os "freios" dos linfócitos T e os tornou agressivos e ativos.

Honjo descobriu que PD-1 coloca a célula T no modo de suspensão quando se liga à proteína PD-L1 / PD-L2 na superfície de uma célula apresentadora de antígeno (APC). O inibidor de PD-1 abriu esse link e ativou as células T novamente. A ação desse "freio" foi semelhante à ação do CTLA-4, mas tomou uma rota diferente.


A ação do inibidor de PD-L1 - nivolumabe

Ambas as moléculas "inibidoras" abertas, CTLA-4 e PD-1, foram chamadas de pontos de controle imunológico ( pontos de verificação) - é o número e a atividade que levam as células T a tomar uma decisão: se acalmar ou começar a lutar.

Verificou-se que os bloqueadores do CTLA-4 ativam a imunidade em geral, todas as células T, e o inibidor de PD-1 atua mais especificamente nos tumores, porque muitas células cancerígenas carregam a “segunda peça do quebra-cabeça”, a molécula PD-L1 / PD-L2. Por esse motivo, o tratamento com inibidores da PD-1 reduz o risco de complicações.

A imunidade ataca de volta. Quais inibidores de ponto de verificação ajudam

Allison e Honjo deram não apenas uma contribuição séria para a compreensão dos processos fisiológicos, mas também lançaram uma onda de pesquisas práticas fundamentalmente novas em medicina aplicada.

A descoberta da inibição de pontos de controle imune (TICs) abre uma área fundamentalmente nova para encontrar soluções. Antes disso, os métodos de combate ao câncer: cirurgia, radiação e quimioterapia - eram direcionados diretamente ao próprio tumor, à destruição das células cancerígenas. Agora, os médicos têm um enorme campo de pesquisa em uma direção completamente diferente: mudar a interação das células cancerígenas com o ambiente.

A propósito, foi essa diferença fundamental que deu aos médicos um verdadeiro avanço. Até agora, o tumor foi afetado, dependendo da sua localização. Para o câncer de mama, uma droga, para o câncer de estômago, é completamente diferente. E o inibidor da TIC, o pembrolizumabe, em 2017, foi registrado pela primeira vez na história da oncologia como um medicamento para o tratamento de qualquer câncer em qualquer órgão - se apenas os testes confirmarem que o tumor tem uma propriedade especial: instabilidade microssatélites. Ou seja, o DNA dela é especialmente propenso a mutações. Anteriormente, nunca foi possível fazer uma cura para o câncer por algum sintoma comum. Esta é uma grande conquista.

A revolução foi resultado do uso de novos medicamentos contra os tipos mais agressivos de câncer: o melanoma metastático no estágio IV foi considerado incurável. E os pacientes com esse diagnóstico que foram submetidos ao curso do medicamento ipilimumab (bloqueador CTLA-4) em 2010 - receberam mais um ano de vida - e o desenvolvimento do tumor parou. Em 58% deles, o tumor diminuiu um terço.

No tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas com nivolumabe (inibidor de PD-1), o risco de morte dos pacientes diminuiu em 40%.

O pembrolizumabe (também um inibidor da PD-1) mostrou uma diminuição de 43% no crescimento do tumor no grupo tratado para melanoma. 74% dos pacientes viveram sem deterioração durante o ano, durante 18 meses houve 71%. É importante que o efeito da prescrição do medicamento supere os efeitos colaterais em todas as fases do desenvolvimento da doença.

Atualmente, os inibidores de CTLA-4 e PD-1 tratam melanoma (inclusive inoperável), câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço, carcinoma de células renais, certos tipos de linfomas, câncer de reto, bexiga e tumores com instabilidade microssatélites.

De particular interesse são os estudos que mostram a eficácia da terapia combinada com medicamentos anti-PD-1 e anti-CTLA-4.


Alteração do volume tumoral - uma queda acentuada com a combinação de medicamentos anti-PD-1 e anti-CTLA-4


Sobrevida livre de progressão - a combinação de medicamentos anti-PD-1 e anti-CTLA-4 é mais eficaz

No Medicine 24/7, temos usado com sucesso o pembrolizumabe e o nivolumabe desde que foram registrados na Federação Russa. Seguimos todas as pesquisas estrangeiras e estávamos ansiosos para reabastecer o arsenal.

Ataque dos clones. Imunidade geneticamente modificada

Os inibidores dos pontos de controle imunológico são merecidamente destacados, mas esse mecanismo ainda não é perfeito e não pode curar nenhum câncer. É bom que em áreas de pesquisa relacionadas à imunoterapia estejam se desenvolvendo ativamente. Uma das mais promissoras é a terapia com CAR-T .

A letra T no nome do método é a mesma célula T imutável da nossa imunidade. CAR (receptor de antígeno quimérico) é um receptor de antígeno quimérico. Por que o receptor é chamado quimérico? Porque é montado a partir de várias partes retiradas de células diferentes - usando as habilidades de engenheiros genéticos.

As células T comuns têm um receptor TCR específico ( receptor de células T) . Ele "sente" todas as células do corpo em seu caminho e, se detectar alguma molécula estranha na superfície da célula, envia um sinal de ativação para a célula T. Isso, por sua vez, lida com o próprio alienígena indesejado ou libera substâncias ativas especiais (citocinas) e solicita que outras células imunológicas "resolvam o problema". Mate células T com muita eficiência.

Verdadeiro, não muito preciso. Temos muito menos espécies de TCR do que antígenos. Portanto, as células T podem reconhecer muitos antígenos por seu TCR, mas apenas aproximadamente. As células cancerígenas geralmente exploram essa fraqueza do nosso sistema de segurança e fingem ser "próprias".

A evolução resolveu o problema da melhor maneira possível: no corpo humano há outro mecanismo para identificar estranhos: anticorpos . Estas são proteínas especiais que são secretadas por outra classe de células imunes: linfócitos B. As células B, diferentemente das células T, têm uma abordagem individual para cada "cliente".

O anticorpo é uma estrutura proteica na forma da letra Y. Nas duas extremidades deste “garfo”, existem locais que se ligam ao antígeno. Essas seções podem mudar em cada próxima geração de anticorpos para se ajustarem mais ao antígeno - como a seleção de peças do quebra-cabeça. Quando um antígeno estranho é detectado, as células B secretam bilhões de anticorpos, entre os quais a seleção é feita para a correspondência mais exata com o antígeno. O resultado é um anticorpo de referência, "treinado" especificamente para o reconhecimento muito preciso de um "antígeno" alienígena específico.


Um anticorpo adaptado para encontrar um antígeno específico

Reconhecer, no entanto, nem sempre significa neutralizar. Com isso, os anticorpos têm dificuldades - por si só, eles podem destruir longe do “inimigo” de maneira alguma em todos os casos.

Assim, em 1989, o químico e imunologista israelense Zelig Ashkhar criou uma combinação do poder mortal das células T de olhos cegos e o atirador de elite visando anticorpos. Ele isolou as seções terminais dos anticorpos protéicos capazes de se ligar firmemente ao antígeno de certas células cancerígenas e as "transplantou" para a célula T - elas substituíram a parte do TCR responsável pelo reconhecimento de antígenos.

Posteriormente, ele começou a trabalhar em conjunto com um colega americano, Stephen Rosenberg, que conseguiram tornar o receptor quimérico um design mais eficiente, sensível e seletivo.


A diferença entre as células T convencionais e as células CAR-T

Estudos in vitro mostraram bons resultados. Em seguida, os cientistas novamente trataram os ratos e depois transferiram meticulosamente a técnica para os seres humanos.

Com o tempo, a terapia CAR-T levou a uma aparência moderna.

• Primeiro, com a ajuda de testes molecular-moleculares, são determinadas mutações específicas nas células tumorais humanas, nas quais os anticorpos podem ser "sintonizados".
• Então uma pessoa pega suas próprias células T, muda usando métodos de bioengenharia, em vez de TCR "transplantando" o CAR, sintonizado com as mutações identificadas.
• Então, as células CAR-T modificadas se multiplicam in vitro e são introduzidas de volta no corpo humano, onde reconhecem e matam células cancerígenas com sucesso.

Nos ensaios clínicos iniciados em 2010, resultados animadores foram obtidos imediatamente: no tratamento do linfoma, 12 em 13 pacientes apresentaram melhora e 4 iniciaram a remissão. No tratamento da leucemia, a remissão ocorreu em 17 de 33 pessoas.

Em 2018, um artigo de oncologistas americanos apareceu na Nature Medicine, que relatou que há dois anos eles estão observando um paciente completamente saudável após a terapia com CAR-T. Ela foi curada de câncer de mama metastático com metástases. Esta foto dela em um caiaque é dada no início do artigo: após o tratamento, ela voltou ao trabalho e foi acampar.

Nova esperança. A imunoterapia será uma panacéia?

Como outros tratamentos contra o câncer, a imunoterapia tem suas limitações. Apesar de, em alguns casos, os pacientes darem uma resposta muito boa à terapia com inibidores do ponto de controle imunológico, em 60% dos casos a resistência adquirida ou primária aos medicamentos anti-PD-1 ou anti-CTLA-4 se desenvolve: o tumor simplesmente não responde para tratamento ou se adapta rapidamente e aprende a "contornar" isso.

Além de PD-1, PD-L1 / 2, CTLA-4, CD28 e B7, existem muitos outros co-receptores nas superfícies de células T e células tumorais, cujos efeitos ainda não foram estudados, bem como no trabalho dos pontos de controle, mas também afetam à resposta imune. Uma das áreas de trabalho é o efeito sobre esses co-receptores.

Além disso, a terapia de TIC é complementada pela introdução de vacinas, citocinas, betabloqueadores - e essa abordagem também funciona bem em alguns casos .

A terapia com CAR-T ainda é extremamente cara e ainda está apenas no estágio de uso comercial: desenvolvimentos estão em andamento nos grupos científicos de Eshhar e Rosenberg, outros pesquisadores - cada um dos grupos cria tipos especiais de CAR-T com uma ação direcionada contra um tipo específico de câncer. Mas até agora isso é apenas pesquisa, teste e teste. Levará vários anos até que isso se transforme em um método de tratamento em massa bem estabelecido - mas mesmo assim não será possível dar 100% de garantias.

Mas enquanto os cientistas estão realizando pesquisas, os médicos estão introduzindo regimes de tratamento experimental usando as conquistas que já existem. E o efeito mais notável é a combinação de imunoterapia com os clássicos "três pilares" da oncologia: radiação e quimioterapia, cirurgia. Ao combinar esses métodos, a sinergia é sempre obtida: juntos eles trabalham com mais eficiência do que por sua vez.

Se, até agora, os medicamentos de imunoterapia padrão foram incluídos na terceira, quinta linha (isto é, a vez) da terapia, agora os médicos estão agindo para prescrevê-los imediatamente, juntamente com quimioterapia e terapia com anticorpos monoclonais direcionados: esses pacientes geralmente apresentam melhor dinâmica e acabam vivendo mais.

Na Rússia, todas as principais imunopreparações já foram registradas. O problema, porém, é que, para cada um deles, o Ministério da Saúde estipula evidências separadamente.. Ou seja, nas instruções originais do medicamento, por exemplo, nove tipos diferentes de câncer podem ser prescritos, nos quais o medicamento pode ser prescrito e, em nosso país, é registrado apenas para seis deles. E assim com toda droga. Como resultado, enquanto cerca de 50% dos tumores ainda não estão incluídos nesta lista. Consequentemente, como parte do tratamento para o seguro médico obrigatório, o médico não pode prescrever esses medicamentos a todos os pacientes.

Além disso, os médicos das clínicas de orçamento do estado estão estritamente limitados aos protocolos de tratamento. E se no protocolo os inibidores do ponto de controle são prescritos apenas em 3 linhas, em 3º lugar após duas linhas da “química” padrão, o médico simplesmente não tem o direito de escrevê-las primeiro, mesmo que ele acredite que isso ajude o paciente.

Bem, um problema comum é a falta de qualificações. O método, embora tenha conseguido provar a si mesmo, ainda é novo para muitos médicos no país. Os medicamentos são todos ocidentais e chegam até nós com um atraso de 2 a 3 anos. E, dado que a imunoterapia tem sido ativamente usada por apenas alguns anos, muitos ainda não têm experiência com eles. Além disso, o uso da imunoterapia requer conhecimento específico.

Na medicina privada, não somos limitados pelo orçamento. Se em "Medicina 24/7"se o paciente está se referindo a um tumor para o qual um medicamento de imunoterapia ainda não foi registrado, sugerimos que ele seja submetido a um estudo genético molecular. De acordo com os resultados, fica claro se o tumor responderá à imunoterapia. Nesse caso, o médico tem todo o direito de prescrever. Portanto, em nosso hospital, usamos imunoterapia para quase todos os tipos de câncer - produz resultados muito bons. Mesmo pacientes em estágio III-IV mostram melhora. As imunopreparações nos dão a oportunidade de prolongar a vida das pessoas, mesmo em casos considerados sem esperança.

Comum em clínicas privadas e públicas são os próprios pacientes. Eles nem sempre entendem bem que tipo de método é esse, como funciona, daí a desconfiança. Esperamos que este artigo tenha ajudado a entender e entender que a imunoterapia hoje está merecidamente no foco de muita atenção dos oncologistas. A julgar pelos resultados, ela já está pronta para permanecer em um nível com os métodos clássicos. A terrível doença retrocederá um passo adiante.