Recuperação de habilidades cognitivas de 100 pacientes (tradução de um artigo de Dale Bredesen)

Olá Habr! Apresento a você uma tradução do artigo original de Dale Bredesen, diretor do Departamento de Doenças Neurodegenerativas do Departamento de Medicina da Universidade da Califórnia em Los Angeles (UCLA), autor de The End of Alzheimer's: The First Program to Prevent and Reverse Cognline Decline (End of Alzheimer's Disease: First Prevention Program) e recuperação cognitiva). Se você tem um parente ou conhecido que sofre da doença de Alzheimer, o protocolo descrito aqui pode ajudar.

Breve revisão

Em dois estudos anteriores, recebemos os primeiros resultados da restauração das funções cognitivas na doença de Alzheimer e condições pré-demenciais, como MCI (comprometimento cognitivo leve - comprometimento cognitivo leve) e LM (comprometimento cognitivo subjetivo). Um total de 19 pacientes apresentou melhora subjetiva e objetiva na função cognitiva. Isso foi alcançado usando um protocolo sistemático de tratamento personalizado. O protocolo inclui a identificação de fatores que podem contribuir potencialmente para o desenvolvimento de demência, como inflamação causada por patógenos ou aumento da permeabilidade intestinal, diminuição do suporte atrófico ou hormonal, exposição a toxinas específicas, etc. Após avaliação do perfil individual da doença de cada paciente, todos os fatores potenciais contribuindo para uma diminuição das funções cognitivas estão sujeitos a correção. Esse protocolo abrangente e personalizado de tratamento foi originalmente chamado MEND (aprimoramento metabólico da neurodegeneração - fortalecimento metabólico de doenças neurodegenerativas) e agora é chamado ReCode (reversão do declínio cognitivo - restauração das funções cognitivas).

Uma desvantagem óbvia de estudos anteriores é uma pequena amostra de pacientes. Portanto, neste estudo, descrevemos 100 pacientes que receberam tratamento de vários médicos, com restauração documentada das funções cognitivas. Este estudo pode fornecer a base para um futuro protocolo de ensaio clínico controlado e randomizado.

1. Introdução

Hoje, a doença de Alzheimer é a terceira principal causa de morte nos Estados Unidos [1-6], e o desenvolvimento de tratamento e prevenção eficazes é uma preocupação crítica da saúde pública. No entanto, todos os ensaios clínicos de candidatos a medicamentos para o tratamento da doença de Alzheimer falharam quase completamente. Pode haver várias razões para essa série de falhas: (1) dado o longo período pré-sintoma, o tratamento geralmente começa nos estágios finais do processo fisiopatológico; (2) o que é chamado de doença de Alzheimer não é uma doença única, mas possui vários subtipos diferentes [3,4]; (3) da mesma forma que em outras doenças crônicas complexas, como doenças cardiovasculares, provavelmente existem muitos fatores potenciais que contribuem para o desenvolvimento da doença de Alzheimer, como inflamação, várias infecções crônicas, diminuição da produção hormonal, resistência à insulina, insuficiência vascular, trauma ou exposição a certas toxinas. Portanto, é provável que uma abordagem monoterapêutica e monofásica seja subótima e protocolos multifásicos personalizados com base na genética e bioquímica de cada paciente individualmente. Esse protocolo também pode ajudar a testar medicamentos monoterapêuticos se eles forem testados no contexto da terapia apropriada. (4) O modelo da doença de Alzheimer no qual os alvos de drogas são baseados (por exemplo, peptídeo-β-amilóide) pode ser um modelo impreciso ou incompleto da doença. Assim, foi demonstrado que o peptídeo Aβ funciona como um peptídeo antimicrobiano [11]. Isso sugere que a doença de Alzheimer pode ser uma diminuição do tamanho da rede na resposta protetora a alguns tipos de fatores adversos: patógenos / inflamação, toxinas, deficiências nutricionais, hormônios ou fatores atróficos [5].

Defendemos uma visão fundamentalmente diferente da doença de Alzheimer [1,2,5,7], na qual a proteína precursora de amilóide APP (Amyloid Precursor Protein) funciona como uma chave molecular devido à sua atividade como um receptor de dependência integrador [8-10], t .e. se receber a quantidade ideal de fatores atróficos, a APP é clivada no local alfa, resultando na produção de dois peptídeos sinaptoblastos, sAPPα e αCTF. Por outro lado, na ausência de uma quantidade ideal de fatores atróficos, a APP cliva nos locais beta, gama e caspase, resultando na produção de quatro peptídeos sinaptoclastos, sAPPβ, Aβ, Jcasp e C31. Neste modelo, a inflamação tem um efeito antitrófico na APP, em parte pela indução da beta-secretase BACE (enzima de clivagem da APP no local beta) e da gama secretase pelo fator nuclear NF-κB. Da mesma forma, toxinas, como metais divalentes (por exemplo, mercúrio), têm um efeito antitrófico nas APPs, pois levam ao aumento da produção do peptídeo de ligação à toxina Aβ. Este modelo é consistente com a descoberta de que o peptídeo Aβ funciona como um peptídeo antimicrobiano [11], o que indica que a doença de Alzheimer pode ser uma reação protetora a alguns tipos de fatores adversos: patógenos / inflamação, toxinas, deficiências nutricionais, hormônios ou fatores atróficos [5].

Esse modelo sugere que o desenvolvimento da doença de Alzheimer depende da proporção de atividade sinaptoclástica e sinaptoblástica [5]. Esse conceito implica um regime de tratamento no qual muitos fatores de atividade sinaptoblástica e sinaptoclástica são detectados para cada paciente, após o qual é criado um programa individual voltado para cada fator, aumentando a atividade sinaptoblástica e diminuindo a atividade sinaptoclástica. Alguns exemplos: (1) a identificação e tratamento de microrganismos patogênicos, por exemplo, vírus da família Borrelia, Babesia ou Herpes; (2) identificação e tratamento do aumento da permeabilidade intestinal, correção do microbioma; (3) detecção de resistência à insulina e aumento da glicação, aumento da sensibilidade à insulina e diminuição da glicação; (4) a identificação e correção do suporte nutricional, hormonal ou trófico abaixo do ideal (incluindo vascular); (5) detecção de toxinas (metalotoxinas e outras substâncias inorgânicas, toxinas orgânicas ou biotoxinas), redução da exposição a toxinas e desintoxicação. Como cada paciente tem uma combinação diferente de muitos fatores, a abordagem do tratamento é direcionada e personalizada.

Abaixo, descrevemos 100 pacientes que receberam terapia com base nessa abordagem sistemática e personalizada e mostraram restauração das funções cognitivas.

Descrição de casos clínicos

Paciente 1

A mulher de 68 anos de idade começou a notar erros de parafase em seu discurso, sérios o suficiente para que outros percebessem. Ela desenvolveu depressão e estava recebendo tratamento antidepressivo. Começou a ter dificuldades nas atividades cotidianas, como fazer compras, cozinhar e trabalhar no computador, comunicando-se com a neta. Ela misturou os ponteiros de minutos e horas no relógio. Ela teve dificuldade em soletrar. Seus sintomas progrediram e ela começou a esquecer sua agenda diária. Ela ficou muito preocupada quando se esqueceu de buscar os netos na escola duas vezes em um período de duas semanas.

Ela foi identificada como genótipo heterozigoto para ApoE (3/4). Teve amilóide, PET scan (florbetapyr) foi positivo. Na ressonância magnética, uma diminuição no volume do hipocampo para o percentil 14 para a idade dela. A proteína C reativa altamente sensível (PCR-us) foi de 1,1 mg / L, insulina em jejum 5,6 mUI / L, hemoglobina A1c 5,5%, homocisteína 8,4 micromol / L, vitamina B12 471 pg / ml, livre triiodotironina (T3 livre) 2,57 pg / ml, hormônio estimulador da tireóide (TSH) 0,21 mUI / l, albumina 3,7 g / dl, globulina 2,7 g / dl, colesterol total 130 mg / dl, triglicerídeos 29 mg / dl, zinco sérico 49 μg / dl, fator de complemento 4a (C4a) 7990 ng / ml, fator de crescimento transformador beta-1 (TGF-β1) 4460 pg / ml e metaloproteinase-9 497 ng / ml da matriz.

Ela foi diagnosticada com comprometimento cognitivo moderado (MCI) e participou de um ensaio clínico de um anticorpo anti-amilóide. No entanto, com cada administração do medicamento em teste, sua função cognitiva se deteriorava em 3-5 dias e depois voltava ao seu estado original. Após quatro sessões de tratamento, ela parou de participar do estudo.

Ela iniciou o tratamento usando a abordagem de sistemas descrita aqui anteriormente [1]. Os resultados dos testes de capacidade cognitiva do MoCA aumentaram de 24 para 30 em 17 meses e permaneceram estáveis ​​por 18 meses. O volume do hipocampo aumentou do percentil 14 para o 28º. Os sintomas melhoraram acentuadamente: as dificuldades de ortografia desapareceram, seu discurso melhorou e sua capacidade de ir às compras, cozinhar e trabalhar em um computador melhorou e permaneceu estável após uma observação mais aprofundada.

Paciente 2

Uma médica de 73 anos de idade queixou-se de problemas de memória e da seleção de palavras que começaram há cerca de 20 anos, mas piorou no ano passado, o que levou sua amiga íntima a descrever sua memória como "catastrófica". Ela não conseguia se lembrar de conversas recentes, peças que viu ou livros que lia, confundiam os nomes de pessoas e animais de estimação. Era difícil para ela navegar, era até difícil encontrar o caminho para a mesa no restaurante depois de visitar o banheiro.

A tomografia por emissão de pósitrons com fluorodesoxiglucose (FDG-PET) mostrou uma diminuição na utilização de glicose na região parietal e temporal. A ressonância magnética revelou uma diminuição no volume do hipocampo (percentil 16 por idade). O teste cognitivo a colocou no 9º percentil para sua idade. O genótipo ApoE foi 3/3, glicemia de jejum 90 mg / dl, hemoglobina A1c 5,3%, insulina em jejum 1,6 mUI / L, homocisteína 14,1 micromol / L, TSH 4,1 mUI / ml, T3 livre 2, 6 pg / ml, T3 reverso 22,6 ng / dl, vitamina B12 202 pg / ml, vitamina D 27,4 ng / ml, colesterol total 226 mg / dl, LDL 121 mg / dl, HDL 92 mg / dl e mercúrio 7 ng / ml.

Após 12 meses, como resultado do tratamento usando a abordagem sistemática descrita anteriormente [1], o teste de suas funções cognitivas melhorou do percentil 9 ao 97. Sua amiga íntima observou que sua memória havia melhorado de um estado "catastrófico" para "apenas ruim" e, finalmente, para "normal". Ela permanece no programa terapêutico e continua a observar melhorias.

Paciente 3

Uma mulher de 62 anos sofria de diminuição da função cognitiva, fadiga, sono ruim e depressão. Ela perdeu a capacidade de lembrar nomes, manter a contabilidade, como fez anteriormente, para conduzir seus negócios.

O índice de massa corporal foi de 24, com predominância de gordura abdominal. MosA era 20. Ela era ApoE4 heterozigótica (3/4). Nível de glicose sérica em jejum 101 mg / dl, hemoglobina A1c 6,1%, insulina em jejum 14 mUI / L, PCR-us 1,7 mg / L, 25-hidroxicolecalciferol 24 ng / ml, TSH 2,4 mUI / L, T3 livre 2,9 pg / ml, T3 reverso 19 ng / dl, estradiol <6 pg / ml e pregnenolona 38 ng / dl. O teste de patógenos foi negativo para Borrelia, infecções transmitidas por carrapatos e vírus da família Herpes. O teste de toxinas não mostrou evidência de mercúrio ou toxicidade por chumbo.

Ela foi tratada de acordo com o programa abrangente descrito anteriormente [1], que no seu caso incluía terapia de reposição hormonal, restauração da sensibilidade à insulina usando dieta cetogênica e rica em plantas, exercícios regulares e redução do estresse; correção de microbioma com probióticos e prebióticos; redução da inflamação sistêmica com gorduras ômega-3; aumento da vitamina D e K2; regulação de metilação com metil cobalamina e metil tetra-hidrofolato; treinamento cerebral.

Nos 12 meses seguintes, ela melhorou seu status metabólico: seu IMC diminuiu para 21,8, glicemia de jejum 87 mg / dl, hemoglobina A1c 5,2%, insulina em jejum 5,5 mUI / l, PCR-us 0,5 mg / l, T3 livre 3,2 pg / ml. TSH 2,1 mUI / L, estradiol 51 pg / ml. Seus sintomas cognitivos melhoraram, ela conseguiu retomar seus negócios e sua pontuação no MoCA aumentou de 20 para 28. A melhoria foi sustentável.

A Tabela 1 lista 100 pacientes com comprometimento cognitivo causado pela doença de Alzheimer e condições pré-demenciais, como MCI (comprometimento cognitivo leve) ou LM (comprometimento cognitivo subjetivo), bem como declínio cognitivo sem diagnóstico claro. Todos os pacientes apresentaram uma melhora documentada usando a mesma abordagem direcionada, multicomponente, usada nos três pacientes descritos acima.

Discussão

A doença de Alzheimer é um problema crítico de saúde pública, e o fracasso no desenvolvimento de tratamento e prevenção eficazes tem consequências terríveis nos níveis nacional e global. Portanto, o desenvolvimento de tratamentos eficazes é uma prioridade para os programas translacionais de biomedicina e saúde pública em todo o mundo. No entanto, a área de doenças neurodegenerativas é talvez a área de maior fracasso. Ainda não há tratamento eficaz para a doença de Alzheimer, doença de Parkinson e Levy, esclerose lateral amiotrófica, demência frontotemporal, paresia supranuclear progressiva, degeneração macular e outras doenças neurodegenerativas.

Pode haver várias razões para as falhas contínuas no tratamento de doenças neurodegenerativas: uma tentativa de tratar todos os pacientes igualmente, sem identificar seus fatores individuais, pode ser uma delas. Assumindo um único motivo, uma tentativa de tratamento com monoterapia pode levar a abordagens terapêuticas subótimas e ineficazes. Além disso, o direcionamento de mediadores (por exemplo, peptídeos Aβ) em vez das causas subjacentes (por exemplo, patógenos, toxinas e resistência à insulina) pode ser outro motivo para a falta de sucesso até o momento.

Pelo contrário, utilizamos uma abordagem completamente diferente, avaliando e influenciando muitos fatores potenciais que contribuem para a diminuição das habilidades cognitivas, individualmente para cada paciente. Isso levou a uma melhoria sem precedentes na função cognitiva. Mais importante ainda, a melhoria é geralmente sustentável, desde que o protocolo não pare. Mesmo os primeiros pacientes que receberam tratamento em 2012 ainda mostram melhora sustentada. Esse efeito sugere que a causa está na raiz do processo degenerativo. O efeito sustentado do protocolo do sistema é uma grande vantagem sobre abordagens monoterapêuticas.

Este estudo estende os resultados relatados anteriormente para 19 pacientes [1,2]. Agora, 100 pacientes com declínio cognitivo e melhora documentada foram descritos. A maioria dos pacientes teve a doença de Alzheimer ou uma condição anterior à doença de Alzheimer: MCI ou SCI. Pacientes com função cognitiva diminuída sem um diagnóstico claro podem ou não ter a doença de Alzheimer. A avaliação de sua condição não forneceu evidências conclusivas de DA, nem evidências conclusivas de qualquer outra doença degenerativa específica. Também entre os pacientes que apresentaram melhora, houve aqueles cujos parâmetros laboratoriais indicaram cada um dos principais subtipos de DA [3,5]: inflamatório, atrófico, glicotóxico (resistente à insulina) e tóxico. Isso sugere que a eficácia do protocolo do sistema não se limita a apenas um subtipo da doença de Alzheimer.

Os resultados apresentados aqui foram obtidos por vários médicos em várias clínicas, o que sugere que essa abordagem deve ser escalável e viável para muitos médicos. Esses resultados também podem servir de base para futuros ensaios clínicos randomizados, controlados e prospectivos. No entanto, obter reconhecimento desses testes pode ser difícil, pois eles serão necessariamente multicomponentes e heterogêneos (ou seja, personalizados). Além disso, é altamente improvável que a resposta terapêutica atue como um sistema linear e, portanto, é improvável que o efeito do programa como um todo seja igual à soma dos efeitos de cada componente, o que dificulta a análise de cada componente do protocolo individualmente. No entanto, abordagens alternativas, como a remoção passo a passo de componentes individuais de um protocolo ou a comparação de um grande número de protocolos que diferem em apenas alguns componentes, podem fornecer algumas dicas sobre os componentes mais e menos importantes (embora, é claro, eles possam variar de paciente para paciente).

Dos 100 pacientes, 72 foram avaliados usando MoCA, MMSE ou SLUMS antes e após o tratamento. A melhoria média foi de 4,9 pontos, com um desvio padrão de 2,6 e um intervalo de 1 a 12. Como geralmente ocorre apenas um declínio na demência, esse resultado deve ser considerado no contexto de uma contração adicional à deterioração das funções cognitivas. Obviamente, esses números devem ser corrigidos para casos de falha e resistência à terapia, por isso é importante analisá-los no contexto de um ensaio clínico controlado e randomizado.

Este protocolo também pode ajudar a testar medicamentos monoterapêuticos. Talvez a razão para a falta de aprimoramento na grande maioria das abordagens monoterapêuticas atualmente seja que a solução de apenas um problema não permita que você supere o limiar necessário para medir a melhoria. Além disso, os efeitos benéficos aqui descritos podem colocar os pacientes em uma faixa dinâmica na qual pequenos efeitos positivos ou negativos da abordagem monoterapêutica podem ser detectados.

À medida que mais e mais pacientes receberão tratamento de acordo com este protocolo, é provável que surjam novos padrões: condições para melhora ou falta de melhora, termos, quais funções geralmente melhoram e quais não, e novas idéias e abordagens associadas a isso. Embora isso não tenha sido enfatizado nos casos descritos aqui, algumas observações foram feitas. Por exemplo, pacientes próximos observaram que estavam "mais envolvidos" e mais responsivos ao tratamento neste estudo em particular. O reconhecimento de rosto, a navegação e a memória geralmente melhoram, enquanto a computação e a afasia melhoram com menos frequência. Para aqueles com patógenos ou toxinas específicos, nenhuma melhora ocorreu até serem eliminados. Os pacientes que apresentaram menos declínio no início do tratamento responderam mais prontamente e mais plenamente do que aquelesque estava em um estágio posterior da doença, o que não é surpreendente. No entanto, houve exemplos de melhoria, mesmo com escores de MoCA zero.

Assim, uma abordagem direcionada e personalizada do problema, que leva em consideração muitos fatores potenciais que contribuem para a diminuição das funções cognitivas de cada paciente individualmente, é promissora para o tratamento da doença de Alzheimer e de seus precursores: MCI e SCI. As melhorias documentadas nos 100 pacientes descritos aqui podem servir de base para um estudo clínico prospectivo controlado randomizado, especialmente devido à falta de um tratamento alternativo eficaz para essa doença comum e grave até o momento.

Agradecimentos

Somos gratos aos muitos médicos que analisam e tratam pacientes com comprometimento cognitivo usando este protocolo abrangente. Somos especialmente gratos à Dra. Mary Kay Ross, Hilary Shafto e Margaret Conger por visitar alguns dos pacientes aqui relatados, Dra. Christina Lokken, Dra. Jonathan Kanik e Dra. Kathayun Shahroch Walters pelos testes neuropsicológicos de alguns pacientes, Amanda Williams e Cytoplan Ltd. por fornecer alguns suplementos a alguns pacientes, a James e Phyllis Easton pelo apoio inestimável ao estudo e à Evanthea Foundation pelo apoio na preparação do ensaio clínico.

Os autores

Dale E Bredesen ¹ *, Kenneth Sharlin ² , David Jenkins ³ , Miki Okuno ³ , Wes Youngberg ⁴ , Sharon Hausman Cohen ⁵ , Anne Stefani ⁵ , Ronald L Brown ⁶ , Seth Conger ⁶ , Craig Tanio ⁷ , Ann Hathaway ⁸ , Mikhail Kogan ⁹ , David Hagedorn ¹⁰ , Edwin Amos ¹¹ , Amylee Amos ¹² , Nathaniel Bergman ¹³ , Carol Diamond ¹⁴ , Jean Lawrence ¹⁵ , Ilene Naomi Rusk ¹⁶, Patricia Henry ¹⁶ e Mary Braud <sup>16

1</sup> Departamento de Farmacologia Molecular e Médica, David Geffen School of Medicine, Universidade da Califórnia, Los Angeles, Los Angeles, CA, EUA
² Sharlin Health and Neurology / Functional Medicine, Ozark, MO, EUA
3 NeuroHub , Sydney, Austrália
⁴ Youngberg Lifestyle Medicine Clinic, Temecula, CA, EUA
⁵ Saúde Resiliente, Austin, TX, EUA
⁶ Carolina Healthspan Institute, Charlotte, NC, EUA
⁷ Rezilir Health, Hollywood, FL, EUA
⁸ Medicina Funcional Integrativa, San Rafael , CA, EUA
⁹Centro GW de Medicina Integrativa, Universidade George Washington, Washington, DC, EUA
¹⁰ Medicina Integrativa Costeira, Jacksonville, NC, EUA
¹¹ Departamento de Neurologia, Universidade da Califórnia, Los Angeles, Los Angeles, CA, EUA
¹² Amos Institute, Los Angeles, CA, EUA
¹³ Centro de Medicina Funcional, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, EUA
¹⁴ Mount Sinai Hospital, Nova York, NY, EUA
¹⁵ Lawrence Health and Wellness, Toccoa, GA, EUA
¹⁶ Brain and Behavior Clinic, Boulder, CO, EUA

* Autor para correspondência: Dale E Bredesen, Departamento de Farmacologia Molecular e Médica, David Geffen School of Medicine, Universidade da Califórnia, Los Angeles, CA, EUA, Tel: +014152541041, E-mail: dbredesen@buckinstitute.org


Artigo original:

Bredesen DE, Sharlin K, Jenkins D, Okuno M, Youngberg W, et al. (2018) Reversão do declínio cognitivo: 100 pacientes. J Alzheimers Dis Parkinsonism 8: 450. DOI: 10.4172 / 2161-0460.1000450