Anti-envelhecimento: Senolíticos e terapia de substituição de células-tronco

Neste artigo, tentaremos considerar dois mecanismos e abordagens de envelhecimento para sua terapia: células senescentes (também chamadas decrépitas) e sua destruição, bem como células-tronco e sua restauração e reabastecimento. Talvez a luta contra as células decrépitas e um aumento no pool de células-tronco sejam abordagens complementares que possam dar um resultado cumulativo. Além disso, essas terapias estão agora na vanguarda da pesquisa, algumas já estão sendo usadas em hospitais, a maioria entrará em prática nos próximos anos.

Senolitics - decrépito assassinos de células

Em uma revisão anterior, falamos em detalhes sobre células senescentes e como os cientistas descobriram essas células mortas. Mas, em resumo, essas células surgem após o dano, no caso em que a célula não pode curar o dano e, ao mesmo tempo, não pode iniciar o processo de apoptose e se destruir.

Uma célula decrépita não pode se dividir, desempenha mal suas funções, e o mais desagradável é que ela libera substâncias sinalizadoras que ajudam as células circundantes a se tornarem decrépitas também. Até o momento, a melhor abordagem para bloquear esse mecanismo de envelhecimento é considerada a morte de células senescentes, porque mesmo no corpo antigo existem poucas e nenhuma função importante será perdida. Para remover essas células, foram desenvolvidos preparativos especiais chamados “senolíticos” (de senil - decrépito e lítico - destrutivo).

O início desses estudos foi estabelecido em 2011. Então James Kirkland e seus colegas conduziram um experimento de surpreendente complexidade e elegância. Eles desenvolveram uma linha de camundongos transgênicos especialmente modificados INK-ATTAC (apoptose ligada à INK através da ativação direcionada da Caspase).

As células desses roedores eram propensas a apoptose, suicídio celular associado à proteína p16 Ink4a e ativação direcionada da caspase. A proteína p16 Ink4a mostra sua atividade precisamente nas células decrépitas, bloqueando a capacidade das células se dividirem. E, portanto, a apoptose teve um efeito "senolítico" direcionado, sem afetar as células normais. A ativação da apoptose de iniciação da caspase ocorreu após a administração do medicamento especial AP20187 a camundongos.

Os resultados desses estudos mostraram que a remoção de células senescentes do corpo atrasou o desenvolvimento de patologias relacionadas à idade: “ No tecido adiposo, músculo esquelético e células oculares nas quais p16 Ink4a promove a aquisição de patologias relacionadas à idade, a remoção de células que expressam p16 (Ink4a) atrasou o início de processos patológicos. Além disso, um atraso no final da vida enfraqueceu a progressão de distúrbios relacionados à idade já estabelecidos. Esses dados indicam que o envelhecimento celular está causalmente associado a patologias relacionadas à idade e que a remoção do envelhecimento celular pode prevenir ou retardar a disfunção tecidual e prolongar a saúde. "


James Kirkland MD, PhD

Depois disso, James Kirkland tornou-se um verdadeiro líder no estudo dos senolíticos e, de fato, monopolizou esse campo de pesquisa pelos próximos cinco anos, publicando constantemente nas melhores revistas do mundo todas as novas moléculas com atividade senolítica.

Em 2014, os cientistas descreveram um dos mecanismos que regulam o envelhecimento celular e podem ser usados ​​no tratamento da senescência. O foco de seu trabalho foi a proteína DBC1 (Deleted in Breast Cancer 1), que regula várias proteínas nucleares, incluindo o conhecido gene regulador do envelhecimento SIRT1. Altera a atividade em vários tecidos: com uma diminuição na expressão do DBC1, a atividade da SIRT1 aumenta e vice-versa. Sabe-se que uma dieta com alto teor de gordura melhora a expressão de DBC1, reduzindo a expressão de SIRT1 no fígado e levando à sua derrota, a esteato-hepatite.

Além disso, sabe-se que as proteínas SIRT1 podem inibir o envelhecimento celular. Pré-adipócitos de camundongos knockout para DBC1 após 12 semanas de dieta hiperlipídica mostraram menos sinais de envelhecimento celular . Eles tinham níveis mais baixos de p16 Ink4a envolvidos na interrupção do ciclo, bem como marcadores do fenótipo secretório relacionado ao envelhecimento (SASP): MCP-1, TNF-α e IL-6. Essas substâncias são exatamente o mesmo conjunto de moléculas nocivas que causam o envelhecimento de todas as células próximas.

Além disso, uma quantidade menor de γ-H2AX, um marcador conhecido de dano ao DNA, foi detectada nos pré-adipócitos.


O mecanismo de interação dos genes DBC1 e SIRT1 e qual terapia visa

Em 2017, um artigo de cientistas de Harvard publicou na melhor revista científica Science, descrevendo um método para inibir o DBC1, administrando a camundongos mononucleotídeos de nicotinamida (NMN). Além disso, verificou-se que a supressão do DBC1 também tem um efeito benéfico na ativação do sistema de reparo do DNA após danos. A propósito, em sua forma natural, a enzima NMN, que foi administrada aos camundongos, é encontrada nos brócolis.

É importante entender que, em alguns casos, a transferência da célula para o estado de decrepitude, que produz a proteína DBC1, pode impedir que a célula se degenere em um tumor. Portanto, os cientistas continuaram a enfatizar o foco principal da pesquisa sobre a supressão da proteína p16 (Ink4a).

Foi por matar células com esse marcador que o primeiro medicamento senolítico foi descoberto. Era uma combinação de duas substâncias: dasatinib, um agente antitumoral com ação direcionada, e quercetina, um flavonóide com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias.

Durante o estudo, os cientistas testaram 46 possíveis drogas destinadas a ativar o suicídio celular, apoptose, no envelhecimento das células. Como resultado, dasatinibe e quercetina apresentaram o melhor resultado.

Quercetina e dasatinibe

Inicialmente, uma combinação desses fármacos (dasatinibe 5 mg / kg e quercetina 50 mg / kg) foi administrada por via oral a camundongos idosos (24 meses de idade).

Após 5 dias em pré-adipócitos e células endoteliais, foi observada uma diminuição nos níveis de marcadores de envelhecimento celular, uma forma especial de beta-galactosidase (SA-βgal) e mRNA do gene p16. Além disso, em camundongos velhos houve uma melhora nas funções cardiovasculares e físicas.

Os cientistas testaram os efeitos do dasatinibe e da quercetina em um modelo de rato com envelhecimento acelerado. A introdução de senolítico nesses camundongos levou a uma diminuição na expressão de marcadores de envelhecimento em vários tecidos, em geral foram observados uma diminuição e um enfraquecimento dos sinais de envelhecimento: curvatura da coluna vertebral, tremor, incontinência urinária, marcha prejudicada, paralisia do membro traseiro, etc. diminuiu.

O dasatinibe e a quercetina também removeram células senescentes dos tecidos irradiados por radiação.



Todos os dados obtidos nos permitiram afirmar que “os senolíticos podem ser usados ​​no futuro para prevenir doenças cardiovasculares, astenia senil, bem como para atraso na recuperação ou disfunção após quimioterapia ou radiação, distúrbios neurodegenerativos, osteoporose, osteoartrite, outras doenças de ossos e articulações e patologias adversas. relacionados ao envelhecimento cronológico ”

Estudos subsequentes confirmaram e expandiram os resultados sobre as propriedades senolíticas do dasatinibe e quercetina. O tratamento de roedores com dasatinibe e quercetina melhorou a fração de ejeção do coração e aumentou a reatividade vascular em camundongos idosos após um período de tratamento de 3 dias. Sua administração também reduziu a calcificação vascular e melhorou o status vascular em uma dieta hipercolesterolêmica com alto teor de gordura.

O dasatinibe e a quercetina melhoraram a função pulmonar e reduziram a fibrose pulmonar em um modelo de fibrose pulmonar idiopática em ratos, esteatose hepática reduzida causada por uma dieta rica em gorduras e osteoporose reduzida em camundongos idosos.

No modelo de camundongo da síndrome progeróide humana, o dasatinibe e a quercetina reduziram a fragilidade, osteoporose, perda de glicosaminoglicanos nos discos intervertebrais e espondilose.

Recentemente, em janeiro deste ano, foram publicados os resultados do primeiro estudo piloto aberto de Senolytics em seres humanos. A combinação de dasatinibe e quercetina melhorou o desempenho físico em idosos com fibrose pulmonar idiopática.

Navitoklaks

Em 2016, Kirkland e colegas apresentaram outro potencial medicamento senolítico, Navitoclax (ABT263). O Navitolax é um inibidor de proteínas da família Bcl-2, envolvidas na regulação da apoptose, e está sendo submetido a ensaios clínicos como um medicamento antitumoral. Descobriu - se que o navitolax, suprimindo a atividade das proteínas Bcl, estimulou a apoptose em algumas células antigas. Atuou como senolítico nas células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC), nos fibroblastos pulmonares humanos (IMR90) e nos fibroblastos embrionários de camundongo (MEF), mas não exerceu um efeito senolítico nos pré-adipócitos humanos.

No mesmo ano, outro grupo de cientistas descreveu o efeito do navitolax em experimentos com envelhecimento normal e expostos à exposição à radiação de roedores. A administração oral de navitolax a camundongos irradiados e envelhecidos removeu efetivamente as células senescentes, incluindo células-tronco hematopoiéticas da medula óssea e células-tronco musculares. Os autores fizeram a seguinte conclusão de seu estudo: “ Nossos resultados mostram que a purificação seletiva de células senescentes usando um agente farmacológico é útil em parte por causa do rejuvenescimento de células-tronco antigas em vários tecidos. Assim, os medicamentos senolíticos podem representar uma nova classe de agentes antienvelhecimento e atenuar os efeitos da radiação . ”

Em 2017, foi demonstrada a capacidade do navitolax de influenciar o desenvolvimento de fibrose. O Navitolax removeu os miofibroblastos resistentes à apoptose que estavam envolvidos na formação de fibrose no modelo de esclerodermia do mouse (uma doença auto-imune caracterizada por fibrose de múltiplos órgãos).

Tocotrienóis

Além disso, nos últimos três anos, o efeito senolítico dos tocotrienóis, substâncias químicas da família da vitamina E., foi descrito em detalhes.Por muito tempo, os tocotrienóis estavam na sombra de outras substâncias químicas da mesma família, os tocoferóis, e seu estudo ativo começou muito recentemente. Como se viu, os tocotrienóis têm um grande potencial na luta contra várias doenças e envelhecimento. Eles pronunciaram atividade antioxidante e neuroprotetora.

Sua capacidade de exercer um efeito protetor sobre os neurônios e aliviar os sintomas da doença de Parkinson foi demonstrada. Além disso, os tocotrienóis podem ajudar a prevenir a perda óssea associada à osteoporose e à ocorrência de úlceras estomacais e gastrites devido ao estresse. Além disso, os tocotrienóis tiveram um efeito preventivo no desenvolvimento de patologias cardiovasculares e tinham propriedades antitumorais, estimulando a apoptose em células cancerígenas.

Essa é sua última propriedade, a indução de apoptose, e permitiu que os cientistas considerassem os tocotrienóis como possíveis senolíticos. Para isso, foram realizados vários estudos que demonstraram sua eficácia senolítica . Com base no exposto, não parece acidental que, no título de um dos artigos científicos, os tocotrienóis sejam designados como "vitamina do século XXI", com grandes capacidades clínicas .

Talvez não seja um grande exagero dizer que os tocotrienóis têm um dos potenciais mais significativos como agentes senolíticos.

Outra classe de senolíticos encontrados por James Kirkland e seus colegas é o inibidor da proteína Hsp90 (proteína de choque térmico 90). Hsp90 pertence à família das proteínas de choque térmico. Eles desempenham a função de acompanhantes no corpo (dos franceses. Shaperon - babá), participando da dobragem (dobrando na estrutura correta), degradação e estabilização da proteína, corrigindo erros na estrutura da proteína.

Mas, como costuma acontecer, a Hsp90 tem um papel duplo no corpo: útil e não muito. Além de proteger as proteínas vitais, o Hsp90 suporta proteínas envolvidas na carcinogênese - estabiliza vários fatores oncogênicos instáveis, como EGFR mutante, BRAF e HER2, além de alguns fatores anti-apoptóticos, impedindo a remoção de células "danificadas".

Cyrland e colegas descobriram que os inibidores (isto é, supressores de atividade) da proteína Hsp90 (geldanamicina, tanespimicina, 17-DMAG, etc.) também têm propriedades senolíticas. O mecanismo pelo qual os inibidores da Hsp90 removeram células antigas incluiu a exposição à forma ativada da proteína quinase AKT, que suprime a apoptose ao afetar MTOR, NF-kB, Foxo3a e outras vias de sinalização em células cancerígenas e antigas.

A introdução de camundongos transgênicos com envelhecimento acelerado de um dos inibidores da Hsp90, 17-DMAG, suavizou e atrasou o aparecimento de vários sintomas relacionados à idade de uma só vez: cifose, distonia, tremor, pelagem deficiente, ataxia, distúrbio da marcha etc. De acordo com os autores do estudo, seus resultados mostram que a proteína HSP90 é um alvo molecular válido para matar células senescentes .

E, finalmente, uma das mais recentes descobertas na "Frente Senolítica" é a Fisetin Senolítica, introduzida em setembro deste ano pelo mesmo Kirkland e sua equipe. A fisetina é um flavonóide bem conhecido encontrado em muitos vegetais, frutas e bagas (pepinos, morangos, caquis, uvas, cebolas, etc.).

O objetivo deste estudo, segundo os autores, foi identificar outro flavonóide com propriedades senolíticas mais fortes que a quercetina. Foram analisados ​​10 flavonóides. Nos fibroblastos embrionários murinos senescentes e nos fibroblastos humanos, a fisetina reduziu de maneira mais eficaz os níveis de marcadores de envelhecimento celular. Em seguida, foi examinado em animais.

Em um modelo de rato progeroide, a administração de fisetina reduziu significativamente a expressão de marcadores de envelhecimento celular em todos os tecidos. Houve também uma diminuição na expressão dos fatores p16 Ink4a, p21 Cip1 e SASP nas células T CD3 + do sangue periférico, um tipo de célula que mostra um aumento constante na expressão de p16 INK4a em idosos. Além disso, a fisetina reduziu o estresse oxidativo no fígado, atuando como antioxidante e aumentando os níveis de outra glutationa intracelular antioxidante.

Em ratos velhos com idade normal, a fisetina também reduzia os marcadores do envelhecimento celular, mas, o mais importante, causava um aumento na vida útil dos roedores. Os autores do trabalho estão muito entusiasmados com a descoberta: “Nossos resultados mostram que a fisetina tem como alvo múltiplos, mas não todos os tipos de células envelhecidas no corpo. Além disso, diminuindo a porcentagem de células envelhecidas, a fisetina reduz a expressão de marcadores de envelhecimento em vários órgãos. Isso leva a uma melhoria na homeostase tecidual e a uma diminuição de múltiplas patologias relacionadas à idade, o que é consistente com o efeito no processo fundamental de envelhecimento.

O fato de a fisetina ter reduzido a proporção de células T e NK senescentes pode ajudar a aumentar os efeitos positivos da fisetina, uma vez que células imunes saudáveis ​​são importantes para a limpeza das células senescentes. Da mesma forma, a fisetina reduz marcadores de inflamação e estresse oxidativo. ” Dado que a fisetina é um produto natural encontrado nos alimentos e, por isso, não houve efeitos colaterais adversos, os autores do estudo sugerem que a fisetina pode ser usada em breve no tratamento de pessoas .

E, mais recentemente , em novembro deste ano, os cientistas britânicos apresentaram mais dois senolíticos em potencial: os antibióticos roxitromicina e azitromicina, destinados ao envelhecimento dos fibroblastos humanos.

À luz do exposto, parece bastante lógico que a remoção de células senescentes pelos senolíticos na velhice melhore a saúde e a expectativa de vida. Como as experiências com roedores INK-ATTAC modificados mostraram (o que mencionamos no início), a limpeza do corpo de algumas células antigas, administrando a droga ativadora de apoptose AP20187, aumentou a vida dos ratos em 17 a 35% em comparação ao grupo controle. Foi registrada uma diminuição nos marcadores do envelhecimento celular em vários tecidos ao mesmo tempo: nos pulmões, coração, rins, músculos esqueléticos, baço. Além disso, a função do coração, rins e olhos era normal em roedores, boa atividade física e a tumorigênese era mais lenta.

Células-tronco

Em nossa opinião, parece bastante lógico, após o tratamento com Senolytics, o segundo estágio, que ajuda a restaurar órgãos e tecidos, para realizar terapia de substituição celular com células-tronco.

As células-tronco usadas na terapia celular são apresentadas de várias formas. O uso mais promissor da terapia celular pode ser no tratamento de doenças do tecido ósseo relacionadas à idade, em patologias que não são passíveis de tratamento medicamentoso (cardiovascular e neurodegenerativo), bem como na restauração da função imune. Vamos considerar brevemente essas três áreas da terapia celular.

Acredita-se que as células-tronco mesenquimais (CTMs) tenham o maior potencial de reparo tecidual em doenças cardiovasculares. As CTMs foram descobertas há meio século pelos cientistas soviéticos Alexander Friedenstein e seus colegas.

Eles têm características próprias: capacidade de divisão simétrica e assimétrica, alto potencial de proliferação e capacidade de adesão, morfologia semelhante a fibroblastos, formação de colônias em cultura e diferenciação facilmente induzida. Essa é sua última propriedade, descoberta há pouco tempo - a capacidade de se diferenciar em diferentes tipos de células - torna as CTMs a ferramenta mais adequada na terapia celular.

Outro tipo de células-tronco menos comumente usado são as células-tronco hematopoiéticas (HSCs), envolvidas na formação do sistema imunológico e na hematopoiese, encontradas apenas na medula óssea. Apesar de estarem constantemente divididos na medula óssea, existem relativamente poucos deles e raramente são considerados uma ferramenta para o tratamento do envelhecimento. Sua área típica de aplicação é para transplante de medula óssea após a cirurgia.

Na medula óssea, as CTMs indiferenciadas criam um microambiente para outro tipo de células-tronco da medula óssea - células-tronco hematopoiéticas, produzindo moléculas matriciais: fibronectina, laminina, colágeno etc. As CTMs também secretam citocinas necessárias para a diferenciação de HSCs. Na terapia celular, as

CTMs são usadas em três áreas principais:

1. Suporte hematopoiético durante transplante articular com HSC;
2. Substituição e restauração da função de tecidos não-hematopoiéticos danificados (osso, cartilagem, músculo esquelético, músculo cardíaco, tecido nervoso, fígado, etc.);
3. Supressão de conflitos imunes durante transplante alogênico não relacionado e processos autoimunes graves.

Devido à sua grande plasticidade, as CTMs podem se diferenciar em uma ampla gama de células de vários tipos: células estriadas e musculares lisas, cardiomiócitos, células ósseas e tecidos nervosos, fígado, rins, pâncreas, células do sistema imunológico e muitas outras. De fato, estamos falando sobre o fato de que em nossa medula óssea existe todo um hospital de reserva para células-tronco prontas para ajudar em uma variedade de situações de emergência. Em experiências com animaistraçou-se como as CTMs introduzidas no corpo eram então detectadas nas células do cérebro, coração e outros órgãos. Uma característica das CTMs é a sua incorporação predominante nos tecidos com focos de dano, o que demonstra seu potencial regenerativo. Isso também se aplica ao tratamento de doenças cardíacas, cujas células, após danos, não têm a capacidade de se regenerar independentemente.

Se tomarmos como exemplo de doença cardíaca, existem vários critérios pelos quais as CTMs são adequadas para o tratamento de ataques cardíacos :

1. A capacidade das células de se diferenciarem em cardiomiócitos, contém estruturas contráteis;
2. A presença entre as células dos discos de inserção com junções de hiato para conduzir potenciais de excitação às células transplantadas dos cardiomiócitos hospedeiros;
3. ;
4. (, , );
5. ( ).

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1. ;
2. ;
3. .

Assim, estudos clínicos já realizados demonstraram que a introdução de CTMs em pacientes após infarto do miocárdio melhorou a função cardíaca (função ventricular esquerda), melhorou a condição física e reduziu a mortalidade [22-24]. Sabe-se que patologias cardíacas são acompanhadas pela morte de cardiomiócitos. A introdução de CTMs é acompanhada por uma diminuição nos processos apoptóticos no coração e uma redução nas cicatrizes. Além disso, os estudos mostraram que as CTMs desempenham um papel importante nos processos de antigenese (a formação de novos vasos sanguíneos), que são extremamente importantes na restauração do tecido cardíaco.



Além disso, o transplante de CTM estimulou a proliferação e diferenciação de células-tronco cardíacas endógenas, envolvidas na substituição de tecidos danificados por novos, capazes de contração normal. Nos últimos 15 anos , vários estudos pré-clínicos (em modelos animais) e clínicos (em humanos) foram realizados que mostraram a eficácia das CTMs em doenças cardíacas.

Outra área promissora para o uso de CTMs é o tratamento de patologias neurodegenerativas, cujo tratamento médico ainda não existe atualmente. Foi estabelecido que as CTMs podem atravessar a barreira hematoencefálica e migrar para diferentes áreas do cérebro.

Em estudos experimentais, é descrita a participação de CTMs na regeneração de estruturas danificadas do cérebro. Sob a influência de fatores microambientais, as CTMs introduzidas integram-se à área de dano, formam numerosos contatos com neurônios, adquirem um fenótipo neuronal (expressão de nestina, enolase específica, tirosina hidroxilase, etc.) e a atividade funcional dos neurônios dopaminérgicos. As CTMs também têm um efeito neuroprotetor, diferenciando-se em células da microglia, que fornecem suporte trófico para os tecidos danificados. As CTMs ativam os processos de neurogênese , estimulando as células-tronco neuronais da zona subventricular do cérebro, que depois migram, proliferam, diferenciam e substituem os neurônios dopaminérgicos mortos.

Segundo os cientistas, hoje existem 3 resultados principais de estudos de terapia celular na neurodegeneração:

1. A terapia com células-tronco é provavelmente o único tratamento possível que oferece "tratamento" para doenças neurodegenerativas.
2. Melhorias estruturais e funcionais observadas em animais precisam de pesquisas adicionais. O resultado clínico a longo prazo e a segurança da terapia com células-tronco para doenças neurodegenerativas requerem mais pesquisas (algumas das quais estão em andamento no momento).
3. Dos 4 tipos das doenças neurodegenerativas mais comuns, há relativamente mais evidências de terapia com células-tronco na doença de Parkinson e na esclerose lateral amiotrófica em comparação com a doença de Huntington e Alzheimer.

Nos últimos 10 anos, vários estudos pré-clínicos foram realizados em modelos animais, mostrando os efeitos benéficos da terapia celular na neuropatologia. Assim, foi demonstrado o efeito terapêutico positivo da administração intravenosa de CTMs humanas isoladas de tecido adiposo em camundongos transgênicos com doença de Alzheimer.

Para testar a migração de CTMs introduzidas no cérebro, os pesquisadores as rotularam com nanopartículas magnéticas fluorescentes. Os sinais de fluorescência dos órgãos extraídos três dias após o transplante celular mostraram que as células haviam se espalhado para todos os órgãos, incluindo o cérebro. Após dissecar o cérebro em 5 áreas distintas (bulbo olfativo, hipocampo, cerebelo, cérebro, mesencéfalo e córtex), foram detectados sinais de fluorescência das nanopartículas em todas as áreas do cérebro, exceto no bulbo olfativo.

O efeito positivo foi manifestado na melhoria das habilidades cognitivas (aprendizado e memória), acelerando a neurogênese endógena e aumentando a estabilidade sináptica no cérebro de roedores. Houve também uma diminuição no número de placas amilóides no cérebro, uma diminuição nos níveis de beta amilóide e no fragmento terminal do precursor de amilóide e uma diminuição nos processos apoptóticos no cérebro.

Em outro estudo, os cientistas administraram CTMs do tecido adiposo a camundongos com esclerose lateral amiotrófica simulada. O resultado da terapia foi uma desaceleração no desenvolvimento de distúrbios motores, um aumento no número de neurônios motores lombares e fatores de crescimento dos neurônios.

Um estudo dos efeitos da terapia celular no tratamento da doença de Parkinson foi realizado em roedores e macacos. Em ratos com doença de Parkinson induzida por rotenona, a terapia com células-tronco causou efeitos imunomoduladores, anti-inflamatórios e neurotróficos. No soro sanguíneo de roedores, os níveis de fator de crescimento transformador β, proteína quimioatraente de monócitos e níveis de dopamina no cérebro aumentaram. A terapia de CTM do tecido adiposo em combinação com adenovírus contendo NTN e tirosina hidroxilase (TH) (Ad-NTN-TH), macacos rhesus com um modelo da doença de Parkinson levou a efeitos neuroprotetores, diminuição do tremor e aumento da mobilidade.

Esses resultados são especialmente importantes, já que o tecido adiposo em quantidades significativas (até 300 ml ou mais) pode ser obtido sob anestesia local com lipoaspiração cosmética relativamente indolor, lipoaspiração de gordura subcutânea ou excisão de depósitos de gordura. Esse tecido serve como fonte de MSCs para transplante e engenharia de tecidos.

Além das patologias cardiovasculares e neurodegenerativas discutidas acima, a terapia celular tem um grande potencial em restaurar a função imune, que, como você sabe, piora com a idade. Para esses fins, outro tipo de células-tronco da medula óssea é usado - células-tronco hematopoiéticas (HSCs).

O sistema imunológico está intimamente entrelaçado com os sistemas nervoso e endócrino, regulando todos os processos do corpo, inclusive dando uma enorme contribuição ao envelhecimento. Além disso, a deterioração da função imune com a idade torna uma pessoa fracamente protegida de várias infecções, limpa o corpo das células antigas e pode levar ao desenvolvimento de processos inflamatórios e autoimunes. Tudo isso, naturalmente, reduz a expectativa de vida e acelera o envelhecimento.

É lógico supor que manter a imunidade seja normal - uma das principais estratégias para combater o envelhecimento. Um dos mecanismos que podem manter o sistema imunológico em boas condições é o transplante de medula óssea. O conceito desse método é baseado no fortalecimento do sistema imunológico do envelhecimento por células-tronco hematopoiéticas (HSC) jovens, saudáveis ​​e autólogas (ou seja, próprias), que foram coletadas da mesma pessoa em sua juventude e criopreservadas por um longo período. Ao atingir a velhice, essas próprias células-tronco, introduzidas no corpo, podem rejuvenescer o sistema imunológico e melhorar as funções imunológicas. Esse processo é chamado de transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (haHSCT).

O transplante de HSC em si tem uma história de meio século e tem sido usado com sucesso para restaurar a função imune no tratamento de câncer e doenças autoimunes. Cerca de 40 mil transplantes de HSC são realizados anualmente no mundo, cujo número total atingiu 1 milhão ao longo do tempo.Estudos demonstraram que os HSCs transplantados estão incluídos nas funções hematopoiéticas e imunológicas do receptor, que foram irradiadas ou imunizadas quimicamente com quimioterapia. Os HSCs transplantados povoam a medula óssea, estabelecendo assim um conjunto completo de células necessárias para o status imunológico e hematológico normal do paciente.

Ao mesmo tempo, quando um transplante de HSC é realizado, um doador estranho é obrigado a matar sua própria medula óssea, o que é sem dúvida um procedimento prejudicial que pode ser evitado se o doador e o receptor forem a mesma pessoa.

O que se poderia esperar de um transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogas heterocrônicas? Com base nos dados disponíveis, supõe - se que as células-tronco autólogas jovens que permanecerem criopreservadas por um longo período de tempo sejam efetivamente absorvidas na medula óssea da mesma pessoa, mantendo a capacidade de proliferar e diferenciar. Isso é evidenciado por estudos que demonstraram que, com a introdução de HSCs jovens em idosos, a maioria das células transplantadas contribui constantemente para a hematopoiese a longo prazo.

Do lado do sistema imunológico inato, os HSCs transplantados com sua "progênie celular" saudável agirão favoravelmente juntando-se às células antigas do sistema imunológico inato. Quanto à imunidade adquirida, os HSCs transplantados e as células produzidas por eles podem ter muitos efeitos positivos, por exemplo, contribuindo para a criação de novas células que sintetizam anticorpos. Os efeitos positivos podem ser quantitativos e qualitativos, o que pode levar ao aumento da resistência a infecções e outros problemas patológicos ambientais e internos do sistema imunológico.

Em relação ao pool total de células-tronco, os HSCs transplantados podem complementar o número e melhorar a qualidade dos antigos HSCs, aumentar sua capacidade regenerativa e aumentar a auto-renovação. O transplante de HSC pode prevenir ou reduzir a hematopoiese clonal relacionada à idade e algumas outras anormalidades relacionadas à idade associadas à função direta da HSC e ao trabalho de outros órgãos, como fígado e coração.

Estudos em animais mostraram a promessa deste método. Assim, em 2013, foi realizado um trabalho de transplante de camundongos velhos (21,5 meses) de células da medula óssea de doadores jovens (1,5 meses) em uma quantidade de 150 × 10 ^ 6, que era 25% do número total de células da medula óssea de camundongos. Como resultado, o tempo médio de sobrevivência, a partir dos 21,5 meses, início do experimento, foi de +3,6 e + 5,0 (± 0,1) meses para os grupos controle e experimental, respectivamente, o que correspondeu a um aumento de 39 ± 4% no tempo de vida grupo experimental sobre controle.

Nos últimos anos, resultados positivos foram obtidos com o transplante de HSC no tratamento de doenças autoimunes graves - esclerose múltipla. Pacientes com uma forma agressiva de esclerose múltipla, juntamente com quimioterapia, foram submetidos a transplante de HSC para restaurar a função imunológica. De acordo com o estudo de coorte retrospectivo observacional multicêntrico de 2017, que teve a participação de 281 pacientes de 25 clínicas em 13 países, o transplante de HSC impediu o desenvolvimento de esclerose múltipla e contribuiu para a sobrevivência dos pacientes, o que mostra a eficácia do transplante de HSC para restaurar a função imunológica.

Embora seja óbvio que, para o uso de HSCs no combate ao envelhecimento, são necessárias pesquisas adicionais que demonstrem a eficácia e atestem a segurança completa desse método.

Em geral, todos os dados disponíveis hoje mostram os efeitos bastante encorajadores da terapia de substituição de células-tronco na mitigação e prevenção de patologias graves fortemente associadas à mortalidade (cardiovascular e neurodegenerativa) e na restauração da função do sistema imunológico. Além disso, as células-tronco demonstraram suas propriedades efetivas no combate à fibrose, o que fortalece ainda mais nossa esperança de terapia celular no combate ao envelhecimento em geral, e patologias dependentes da idade em particular. E a combinação de terapia celular com senolíticos ou senomorfos (também falamos brevemente sobre eles), em nossa opinião, pode mostrar um bom resultado adicional ao remover células senescentes dos tecidos e regenerar células-tronco.

Mikhail Batin, Timothy Glinin, Alexey Rzheshevsky.