A visão de um biólogo da teoria mutacional do envelhecimento

Olá

A pedido dos leitores, encontrei forças para escrever uma continuação deste artigo. O primeiro artigo teve como objetivo principal substanciar a existência e a importância da mortalidade natural, bem como a falta de fundamento de certas disposições das teorias de “acúmulo de erros”. Talvez eu continue este artigo na mesma linha, mas desta vez com um leve viés em relação às abordagens para a busca dos elixires da imortalidade - afinal, todos estão interessados ​​nele.

No primeiro artigo, examinamos o fenômeno da mortalidade natural do ponto mais alto da organização biológica, por assim dizer. A partir desse nível, é possível ver claramente o que a evolução poderia "pegar" e começar a estabelecer um padrão de vida para uma espécie ou outra. Do ponto de vista da criação do elixir da imortalidade, esse nível não é totalmente interessante para nós, porque queremos levar um indivíduo específico à imortalidade, e indivíduos concretos, como se sabe, não evoluem no sentido biológico. Estamos interessados ​​no mecanismo pelo qual uma sentença é executada e em como quebrar esse mecanismo. Isso significa que, neste artigo, consideraremos o problema de um ponto de vista "inferior" - individual e molecular-celular (tentarei deixar isso o mais claro possível, sem furiosas palavras bioquímicas e abusivas).

A maioria dos comerciantes modernos de imortalidade tenta provar que, no processo da vida, o corpo é exposto a um ambiente externo ou interno, o que leva a muitas mutações pontuais (ou locus), como resultado do qual, por uma razão ou outra, o metabolismo está vendendo. Cada uma das razões para a "disseminação" é diferente, mas, em geral, na maioria dos casos, se resume ao acúmulo de "substâncias nocivas" ao longo do tempo e, dependendo da data de redação do artigo, moda e preferências pessoais, pode ser oxidantes, radicais livres, proteínas "estragadas" e coisas assim.

Tudo parece ser lógico, mas isso é uma ilusão que consiste em meio conhecimento. Primeiro, vamos descobrir o que são mutações e o que elas levam. A definição clássica de "escola" nos diz que a mutação é um processo de mudança aleatória do DNA. Na verdade, para o desenvolvimento geral dessa definição é suficiente, mas subimos em tais áreas selvagens que precisamos cavar mais fundo. Antes de minhas longas explicações, deixe-me escrever uma definição mais correta, mas igualmente curta: a mutação é um processo de alteração "aleatória" do DNA. Bem, agora vamos abrir os colchetes do nosso pequeno registro.

Taxa de mutação

Bem, em primeiro lugar, notamos que a frequência de mutações não é alta, incrivelmente baixa e individual para diferentes espécies. Em geral, ao avaliar a velocidade das mutações (mostrarei os primeiros dígitos indicando apenas a ordem), eles apontam para 10 ^-6 - 10 ^-10 mutações na base, uma expansão tão grande é apenas devido à especificidade da espécie. Por outro lado, os nucleotídeos no DNA são aproximadamente de 10 ⁴ (vírus) a 10 ⁹ (cordados), também levamos em conta o número de células - por exemplo, existem cerca de 10 ¹⁴ células em uma pessoa, portanto, não temos ilusões de mutação para todos, embora não sejam muito, como alguns pensam.

E então começa a mágica, que Mestre Ugway, do famoso desenho animado sobre o panda, adorava falar: aleatoriedade não é acidental. Por uma questão de economizar espaço e tempo, vamos imediatamente descartar a parte de mutações que não nos interessam - mutações generativas (não que elas diferem significativamente (qualitativamente), mas magia adicional acontece lá e essas mutações afetam apenas os descendentes), estamos interessados ​​em mutações somáticas - aquelas o que pode nos afetar imediatamente.

Portanto, existem locais conservadores no DNA (e alguns biólogos também selecionam locais ultraconservadores desses locais), ou seja, são seções do DNA que não sofrem mutação, e é isso. Não, puramente teoricamente, e eles podem sofrer mutações, e algum geneticista pode "estragá-los" especificamente, mas isso não nega o fato de que esses genes são quase idênticos em grandes ramos filogenéticos (evolutivos). Quão grande (?) Você pergunta, grande o suficiente, eu responderei. Por exemplo, essas áreas, assim como frango, peixe, sapos ou tartarugas, são quase idênticas (até arrepios com o quão legal e incrível é), ou seja, o ramo é cordado (vertebrados, e é isso que chamamos de " animais "). Certamente as mesmas áreas foram encontradas ou estão prestes a serem descobertas (em geral, já está claro onde, o que e como procurar) em insetos ou mesmo em todos os artrópodes de uma só vez - eu simplesmente não sei. (Acho que agora todo mundo que tem a lógica e acredita que a teoria da acumulação de erros está correta deve se perguntar: “Bem, bem, se a morte é má e a evolução foi capaz de proteger parte do DNA, o que a impediu de proteger todo o DNA?”)

Algo que eu estava distraído, voltando às nossas mutações. As seções de DNA estão protegidas mais do que o normal, mas vice-versa? Claro que sim!


Existem áreas com maior mutagênese no DNA. Às vezes são chamados de "pontos quentes / loci". Para entender o significado desses pontos, vou dizer que aproximadamente 20 a 30% de todas as mutações ocorrem nessas zonas, enquanto essas zonas ocupam 10% de todo o comprimento do DNA ( ATENÇÃO! Números de trapaça - leia o spoiler acima!). E há um processo chamado "hipermutação", então no pequeno local do seu DNA (não encontrei os números, mas é definitivamente menos de 1%) mais mutações podem ocorrer em uma semana do que em todo o seu corpo em uma vida anterior. Inspira?

Eu gostaria de dizer qual mecanismo esses "acidentes" têm, mas, primeiro, esse tópico é muito extenso e não apenas em um artigo. Segundo, eu estou nadando nesse assunto, não gostaria de enganar você, e terceiro, veremos alguma coisa.
Para uma compreensão mais completa, vejamos um pouco o que as seções de DNA sem erros e com vários erros fazem.

Vamos começar com sites conservadores, é mais fácil e compreensível até para biólogos com eles. Percebeu-se que muitos genes conservadores são multifuncionais (em nossa opinião, será pleiotropia), ou seja, o trabalho deles começa sob todos os tipos de condições diferentes, por exemplo, quando você cresce, mesmo quando está frio e quando perde cabelo (substitua qualquer palavra depois de "você", "Quando", "quando").

Além disso, a maioria dos sites conservadores codifica várias proteínas reguladoras, que por sua vez "codificam" (iniciam a expressão) sua porção de proteínas reguladoras (e pode haver muitas iterações, tantas que os biólogos tiveram que inventar uma nova frase - a cascata reguladora (na verdade essas cascatas geralmente causam multifuncionalidade)), e toda essa economia começa na ontogênese inicial (o processo de amadurecimento de um óvulo fertilizado para um humanóide). Mais precisamente, no momento em que seu embrião da bola começa a formar a anatomia básica do corpo. Lembra-se de Haeckel? Bem, ele também forneceu desenhos para nossos livros de biologia, aqueles com fileiras de embriões. É isso aí!


Espero que, a partir da descrição, seja óbvio que os genes que são extremamente importantes para o corpo se tornem conservadores, sua proteção é geralmente lógica e sugere a si mesma.

Vamos para as regiões com alto DNA mutagênico. Bem, vamos seguir em frente, dar uma olhada na superfície, no ângulo de visão desejado. A primeira coisa que quero dizer é que, aparentemente, essas zonas estão pouco ligadas ao contexto da informação (em comparação com, por exemplo, locais conservadores) e são amplamente determinadas pela "topografia" do genoma. Uma parte significativa das seções quentes está no DNA não codificado, parte em locais com inúmeras repetições (motivos), a frequência de mutações também é mais alta perto das extremidades de uma cadeia ou gene (além disso, existe uma diferença da mesma maneira pela qual termina 5 'ou 3'), e Além disso, de onde a região está localizada no cromossomo, note-se que as mutações pontuais aparecem mais frequentemente ao lado de uma mutação pontual que já ocorreu. Vamos insistir nisso por enquanto (retornaremos às nossas mutações) e agora temos uma parte muito intrigante - a hipermutação!

O processo de hipermutação foi aberto e melhor estudado pelo exemplo do trabalho do sistema imunológico dos vertebrados. Não vou me afastar dos clássicos e vou lhe contar tudo no mesmo exemplo. Lembre-se, na primeira parte, que escrevi que os biossistemas usam o caos para seu próprio benefício e não o combatem (ou algo assim), portanto esse é um dos exemplos mais impressionantes.

A hipermutação começa quando um antígeno não familiar (ou esquecido) ao seu sistema imunológico entra no seu corpo. Por exemplo, um vírus influenza desconhecido pelos seus linfócitos B (tradução: linfócitos B com baixa afinidade para uma cepa influenza). A partir deste momento, em seus linfonodos, bem no centro da reprodução (sim, você tem um), um verdadeiro laboratório evolutivo é lançado! Em geral, os linfócitos B podem se dividir por si mesmos, mas no centro da reprodução são produzidos em escala industrial (também por si mesmos, mas rapidamente). Quando é recebido um sinal de que os linfócitos não são eficazes, uma amostra de antígeno é entregue ao centro de reprodução (acontece que a amostra já está contida em uma célula de memória (célula T)) e é "anexada" à célula T. E os próprios linfócitos B começam a sofrer fortes mutações, algumas seções de DNA estritamente específicas responsáveis ​​por anticorpos. Eles fazem isso sob o controle de um complexo mutagênico especial - mutasomas. Tendo recebido anticorpos muito diferentes em forma e conteúdo em sua superfície, o linfócito B tenta captar todas as suas antenas de anticorpos, antenas, ganchos, etc., na amostra da célula T. Pego - bem feito, eis um diploma de alta afinidade para você, vá para o mundo exterior do corpo para pegar vírus. Não apanhado - otário, morte para você e esquecimento. Próximo!

Geralmente, a seleção evolutiva do antígeno leva de 5 a 10 dias (quanta gripe você tem?). A frequência de mutações na resposta imune é 10 ^-3 - 10 ^-4 (volte para os números acima, observe a diferença de ordens), mas esse é um valor base para todo o DNA. Se considerarmos um gene específico (ou, melhor ainda, locais específicos), a mutação ocorrerá com uma probabilidade de 100% (bem, seja 95% que você não o enganaria com certeza) por divisão celular.

Resultado intermediário semelhante.

1. Obviamente, os sistemas biológicos são capazes de controlar sua própria mutagênese em um grau ou outro.
2. No genoma, as mutações não são distribuídas igualmente.
3. Os biossistemas podem desencadear e controlar o processo evolutivo.

O primeiro parágrafo não fala a favor da teoria da acumulação de erros, mas não a proíbe. O segundo - dá uma chance a essa teoria. Mas, para decidir se essa chance é concretizada, é necessário entender como as mutações "saem" para o fenótipo - ou seja, elas nos afetam. É isso que faremos a seguir.

Expressão gênica

O problema é que a maioria das pessoas pensa na síntese de proteínas da seguinte maneira: n_Codon DNA> n_Codon RNA> n_ aminoácidos = proteína. Ou então:



Mas isso é novamente uma informação incompleta, e é por isso que parece que qualquer mutação (substituindo a “letra” no códon) leva a uma alteração na proteína. Mas, de fato, tudo é um pouco incrivelmente complicado. Vamos rastrear nossas mutações. Aqui, algumas das mutações caíram em locais não codificados, algumas fizeram uma mutação neutra (por exemplo, substituir a última base do códon ≈ 85% não leva à substituição de aminoácidos), descartamos imediatamente essas mutações.


Mas aqui temos uma mutação em um gene, e mesmo em um site pronto para expressão (sim, sim, uma mutação pode acontecer onde a expressão do gene nunca será). Garfo novamente. (Eu queria descrever aqui em detalhes como os genes são organizados e o que acontecerá com a mutação em um caso ou outro, mas bem, o que para todos esses íntrons, terminadores e outros éxons, vamos colocar nos dedos). Um gene não é apenas uma sequência dividida em trigêmeos (códons) que codificam uma cadeia de aminoácidos, mas também vários locais reguladores localizados diretamente perto da “codificação” e na distância de até 100-200 bases, as principais áreas reguladoras são: iniciar e parar (promotor e terminador) (não confunda com os códons de início e parada)). Dependendo de onde a mutação ocorreu, podemos obter os seguintes resultados:

Se o início (promotor) ou o regulador forem arruinados antes do início, o gene provavelmente perderá atividade e a proteína não será sintetizada.

Essa mutação de locais reguladores (por exemplo, motivos) é possível em que a síntese acelere ou desacelere.

Mas é possível que nossa mutação tenha ocorrido precisamente na parte codificada do gene.

Chegou a hora de entender por que a imagem acima é ruim, o que há de errado na imagem? Principalmente falta de atores. O fato é que cada estágio da síntese é controlado por muitos complexos de proteínas e / ou RNA-proteínas. A síntese não começa por si própria, primeiro é necessário que algumas proteínas girem a cromatina, outras encontrem para si um "local de aterrissagem" em DNA duplo (iniciação, (a primeira etapa da transcrição)), e aqui tudo não é fácil, por exemplo, é possível aterrar em DNA primeiro um complexo proteico que aumenta a afinidade do DNA e o próximo complexo, que por sua vez é necessário para finalmente se juntar à RNA polimerase (outro complexo RNA-proteína) que desencadeia a transcrição do RNA mensageiro. Encontrei este diagrama na internet:



E então temos mRNA (mRNA), é hora de obter a proteína. Mas isso mais tarde - ainda não recebemos mRNA, apresentaremos mais alguns caracteres. Após a transcrição, obtivemos o pré-mRNA, e ele deve amadurecer (durante os anos de minha educação), agora é um nome mais moderno e estabelecido - processamento de RNA (ou ainda pior modificação pós-transcricional do RNA)), incluindo:

• capping protege o RNA da degradação irracional, também fornece transporte (através da membrana do núcleo, por exemplo) e participa das três palavras seguintes;
• splicing (jogando fora códons extras);
• edição, mas a proteína pode não corresponder exatamente aos códons de DNA que a codificam (nem sempre lá);
• metilação (nem sempre existe).

Para não entrar na recursão das mesmas explicações, apenas observei que cada um desses estágios de maturação é fornecido por sua própria proteína e / ou complexos de proteínas RNA. Para descrever em detalhes a maturação do RNA, será necessário um volume maior que os meus dois artigos. Mas devemos extrair outros conhecimentos importantes para nós. Se uma mutação ocorreu no gene, isso não significa que a proteína necessariamente mude (sim, novamente). O pré-mRNA errado simplesmente não passa na maturação e será destruído. Aqui, é claro, o momento mais crítico é a emenda e edição, em ambos os casos os complexos de proteínas que fornecem maturação são “inspetores”, e a sequência nucleotídica errada os impede de começar a trabalhar (é claro que isso nem sempre acontece). Ao realizar o trabalho em si, alguns erros são corrigidos, o que traz o fenótipo de proteína de volta ao normal.

É apropriado observar aqui que o processo de junção do mesmo RNA pode levar a resultados diferentes, ou seja, no DNA, você tem uma sequência que codifica várias proteínas ao mesmo tempo. Outra característica interessante do splicing é que o RNA amadurecido pode consistir em partes de diferentes pré-RNAs. Bem, você entende no que estou falando?

Mas isso não é tudo. Aqui já estamos observando como uma proteína sai de um ribossomo que rasteja ao longo do RNA. E novamente, durante a síntese, a proteína também fica na proteína e a impulsiona, e o principal complexo RNA-proteína é o nosso ribossomo. Vale a pena notar que não há uma ou duas maneiras de silenciar o mRNA e parar de produzir proteínas nesta parte da maquinaria molecular. Alguns dos métodos são baseados no feedback - quanto mais esse tipo de proteína for produzido, menos você a produzirá até uma parada completa (além disso, às vezes esse processo é iniciado pela própria proteína produzida sem intermediários (quase)).

Graças a Deus chegamos à nossa proteína mutante.Quase alcançamos, porque novamente recebemos um produto imaturo. A proteína ainda deve amadurecer, ou como está na moda: a modificação pós-traducional da proteína deve ser submetida (demônios condenados inventam novas palavras).

Não discutiremos por quem e como esse processo é regulado, acho que você adivinhou.
Nem vou descrever os estágios e os tipos de amadurecimento (de acordo com a Wikipedia, atualmente são conhecidas mais de 200 espécies), é mais importante para nós entender o que está acontecendo com nossa cadeia de polipeptídeos. O mais interessante para nós é que parte dos peptídeos pode ser descartada (a cadeia ficou ainda mais curta), parte foi substituída, vários grupos quimicamente ativos podem se juntar à proteína. Além disso, um processo importante é dobrar a proteína (dobrar) na forma correta.

Obviamente, algumas mutações não permitem que esses processos prossigam corretamente, limitando assim a saída da mutação no fenótipo. Posso objetar que já pegamos a proteína errada e que diferença leva para tomarmos alguma forma ou não. Mas o fato é que as proteínas dobradas corretamente são estáveis ​​e ativas (participando de vias metabólicas), enquanto proteínas erradas quase não têm chance de se tornarem ativas e têm uma chance longe de zero de serem destruídas por "sistemas de segurança". Naturalmente, isso não significa que as mutações que se acumulam ao longo da vida não sejam capazes de nos influenciar de maneira prejudicial ou positiva, mas a porta de oportunidade para mutações está muito fechada, devido à excessiva regulamentação do processo.

De fato, as mutações geralmente passam por mutações que alteram ligeiramente as propriedades da proteína, mas a deixam funcionando. Por exemplo, você conhece muitas "doenças da hemoglobina" genéticas? Não olhe aqui estão. São doenças estritamente definidas, causadas por determinadas substituições, e não apenas horríveis. Tome a anemia falciforme clássica. Essa doença é causada por uma alteração pontual: "A valina está na 6ª posição da cadeia beta em vez do ácido glutâmico". Uma substituição de 146 aminoácidos!

Por alguma razão, não encontramos pessoas com uma substituição de um aminoácido vizinho, ou é condicionalmente 10. Ou não vemos que, em vez de ácido glutâmico ou valina, seja encontrado algum outro aminoácido (ocorre substituição no primeiro nucleotídeo do códon - há muito por onde escolher). Mas é precisamente essa mutação que ocorre em um número bastante perceptível da população. No produto final (hemoglobina), temos 146 aminoácidos e existem apenas 9 espécies de mutações (e com elas as doenças). Onde estão todas as outras mutações? Você não é estranho? Seria estranho para mim se eu pensasse que as mutações são completamente aleatórias e se acumulam nos matam.

Mas, novamente, estou distraído, vamos terminar esta parte, ainda temos um pouco.

Quebrar a mutação

Outra maneira única de se proteger contra mutações é copiar genes em grandes números. Os genes importantes para o funcionamento das células podem ser repetidos centenas de vezes em locais diferentes, por exemplo, o tRNA humano possui cerca de 500 cópias, o rRNA (ribossômico) cerca de 300 cópias, além disso, distribuído entre cinco (!) Cromossomos diferentes. Ou seja, você pode perder o cromossomo inteiro (às vezes acontece) e o rRNA ainda pode ser expresso. No caso clássico, as mutações de uma das cópias de um gene, mesmo no caso da síntese do RNA (proteína) errado, serão diluídas com o RNA (ou proteínas) correto, sintetizado imediatamente a granel. Assim, a mutação é nivelada.

Sim, na situação descrita por mim, temos no citoplasma da célula uma forma irregular e talvez até prejudicial de RNA ou proteína, e podemos dizer que "aqui, um metabólito prejudicial está se acumulando". Mas não esqueça que a célula tem sua própria vida útil e, após seu término, a expressão do gene mutante cessará e todos os metabólitos da célula mutante serão destruídos junto com ela (bem, o ideal é claro).

Alelos

Em um certo estágio, parecia aos biossistemas que as mutações são imprevisíveis demais e, portanto, perigosas, por outro lado, proporcionam plasticidade fenotípica e pool genético de populações e, portanto, são potencialmente muito úteis. A evolução, como sempre, encontrou uma saída, levou e dobrou nosso genótipo, e a regulamentação extremamente complexa descrita acima completou a tarefa organizando características recessivas e dominantes.

A diploidia (poliploidia) desempenha (incluindo) a função mais elegante da acumulação e conclusão suave das mutações na luz. Diploidia significa a presença de todos os genes em uma cópia dupla, isso leva a resultados interessantes. Quase qualquer mutação traduz um gene em um estado recessivo (esses são os mecanismos descritos acima), isto é, em um estado em que o gene mutante não se expressa ou não se expressa em uma velocidade muito baixa. Ao mesmo tempo, a segunda cópia do gene (correta) é dominante e continua a produzir a proteína correta. Este é o último estágio da restrição de mutação (que me ocorreu), exceto o sistema de limpeza de citoplasma e imunidade.

Conclusão

E assim descobrimos o caminho completo das mutações, e eu gostaria de esperar isso de uma forma bastante inteligível. Obviamente, tudo o que foi escrito acima não significa que as mutações não ocorram ou que sejam todas de uma forma ou de outra neutra. Naturalmente, algumas mutações entram no nosso fenótipo e se integram às vias metabólicas. Mas a afirmação de que mutações multidirecionais bastante raras em pessoas diferentes podem causar a mesma reação do corpo (lembre-se dos marcadores do envelhecimento) e, portanto, nos matar ao mesmo tempo, é absurda do ponto de vista lógico. Além disso, não se esqueça que, além dos gerontologistas, existem médicos em nosso mundo, doenças genéticas do Google, e você verá que mutações específicas causam uma reação fenotípica específica, as mutações não são calculadas como média, resultando em um resultado geral, elas são individuais em termos do efeito no corpo.

Claro, você pode descartar minha parede de texto e dizer que em nosso corpo essas mutações parecem que não somos capazes de rastrear e são elas que envelhecem. Somente agora a navalha da Occam faz você seguir o caminho mais simples, aceitá-lo e admitir que o envelhecimento faz parte do processo que chamamos de ontogenese ou vida, e todas as suas partes (desenvolvimento embrionário, maturidade, velhice) são costuradas em nosso programa.

Do ponto de vista prático, é importante para nós que, em teoria, possamos combater a velhice com métodos genéticos. Mas esses métodos devem ter várias ordens de magnitude melhores do que o que temos agora. A humanidade precisa entender os mapas metabólicos completos, você precisa entender exatamente o que e como isso afeta a expressão, você precisa saber não apenas o que esse gene é expresso nessas condições, mas você precisa entender quais e como proteínas e RNA estão envolvidos nisso, qual proteína ou RNA é sintetizado e como exatamente e com a ajuda do qual amadurece e por que é necessário. É assim que estamos apenas começando e, portanto, deste lado, não vale a pena esperar pelo elixir da imortalidade.

Não quero dar previsões vazias, mas você ainda quer saber minha opinião. Parece-me que, com um desenvolvimento bem sucedido de eventos, que incluem o desenvolvimento de redes neurais e aprendizado de máquina, ou mesmo a criação de uma IA mais completa, além de aumentar o ritmo da pesquisa em genética e biologia molecular, alcançaremos tecnologias que nos permitirão alcançar tecnologias em menos de 10 anos comece a criar pessoas que não envelhecem (o que exigirá mais tempo). Em um conjunto ruim de circunstâncias, por exemplo, estamos perto do limite da eficácia do aprendizado de máquina, será como a fusão - em 15 a 20 anos no próximo século.


PS Neste artigo, tentei descrever o trabalho molecular em termos gerais, característico de todas as espécies, mas para economizar espaço e facilitar o entendimento, bem como a imensidade da diversidade de biossistemas, muitos exemplos são dados e descrevem o trabalho do aparato genético de mamíferos, ou especificamente humanos, e não pode ser atribuído a outros grupos de animais.

PPS Honestamente, pensei que neste artigo será possível abordar vários outros aspectos do outro lado da questão, não diretamente relacionados à genética, mas acontece que, em palavras, o conhecimento ocupa muito mais espaço do que na minha cabeça. E, novamente, havia perguntas em aberto, e novamente muitas coisas que eu nem mencionei e, é claro, existem outras maneiras (não genéticas) de prolongar a vida e outras teorias do envelhecimento.

Mas, em minha defesa, posso dizer que abordamos um dos tópicos mais abrangentes, embora fluentemente, embora sem detalhes. Espero que tenha sido interessante.