O papel do sistema IGF-1 na modulação da longevidade: contradições e um novo entendimento na perspectiva dos centenários

Atualmente, o envelhecimento humano é definido como uma diminuição fisiológica das funções biológicas do corpo, com constante adaptação a danos internos e externos. O sistema endócrino desempenha um papel importante na organização das interações celulares, metabolismo, crescimento e envelhecimento. Vários estudos, de worms a mishas, ​​demonstraram que suprimir a atividade da via hormônio do crescimento / fator de crescimento semelhante à insulina-1 / insulina (GH / IGF-1 / insulina) pode ser útil para prolongar a vida humana, enquanto os resultados em seres humanos são contraditórios. Nesta revisão, discutimos o papel potencial do sistema IGF-1 na modulação da longevidade, levantando a hipótese de que a adaptação endócrina e metabólica observada em centenários e mamíferos com restrição calórica pode ser uma estratégia fisiológica para aumentar a expectativa de vida devido ao crescimento celular mais lento / metabolismo, melhor uso das reservas fisiológicas, mudança do metabolismo celular da proliferação celular para ações regenerativas e diminuição do acúmulo de células em envelhecimento.

Entrada.

O envelhecimento é definido como uma diminuição fisiológica das funções biológicas do corpo, com uma diminuição ou perda progressiva da adaptação a danos internos e externos. Nos seres humanos, o fenótipo do envelhecimento é extremamente heterogêneo e pode ser descrito como um mosaico complexo resultante da interação de vários eventos aleatórios e ambientais, alterações genéticas e epigenéticas acumuladas ao longo da vida. Apesar de sua enorme complexidade, a base molecular do envelhecimento é limitada pelos poucos mecanismos biológicos altamente evolutivamente conservadores responsáveis ​​pela manutenção e restauração do corpo (1).

Nas últimas três décadas, um dos tópicos mais discutidos em gerontologia tem sido o papel do hormônio do crescimento (GH) / fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) / sistema de insulina na regulação da longevidade. Dados acumulados indicam que essa via desempenha um papel importante na patogênese de várias doenças relacionadas à idade, incluindo câncer, demência, doenças cardiovasculares e metabólicas (2 - 4).

Em modelos animais, a inibição do sistema GH / IGF-1 / insulina demonstrou aumentar significativamente a vida útil. No entanto, em humanos, os dados são contraditórios (5, 6).
Esta revisão descreve os mais recentes avanços no estudo do sistema IGF-1 e modulação da longevidade, a hipótese de que a adaptação endócrina e metabólica observada em centenários e mamíferos durante a restrição calórica pode ser uma estratégia fisiológica para aumentar a expectativa de vida devido a uma menor crescimento / metabolismo celular, melhor controle na transmissão de sinal e capacidades de reserva fisiológica e acúmulo reduzido de células envelhecidas.

Sistema IGF-1 e durabilidade em modelos animais

Fig. 1 Efeito pleiotrópico do IGF-1 no corpo. De um lado da balança, que supera: homeostase tecidual, efeitos cardioprotetores e neuroprotetores, efeitos semelhantes à insulina, participação na formação do esqueleto e regeneração muscular. No segundo lado da balança: o risco de carcinogênese.

O sistema IGF-1 tem vários efeitos pleiotrópicos no envelhecimento biológico (ver figura 1). O IGF-1 desempenha um papel importante no desenvolvimento fetal, seu crescimento na infância e adolescência e na homeostase do tecido adulto. Além disso, o IGF-1, aparentemente, tem um efeito ateroprotetor, um efeito neural protetor e semelhante à insulina (em altas concentrações) e regula o metabolismo ósseo e a regeneração muscular. No entanto, o IGF-1 é um fator de risco importante no desenvolvimento de vários tipos de tumores devido à sua forte atividade proliferativa, principalmente devido à modulação do ciclo celular, apoptose e sobrevivência celular (7 - 9). A maioria desses efeitos é mediada pela interação com o substrato do receptor de insulina (IRS) -1 e-2 e pela modulação da via alvo PI3K / AKT / rapamicina de mamífero (mTOR) (ver Fig. 2)




Figura 2 Representação esquemática de vários componentes do caminho IGF-1 / PI3K / AKT / mTOR discutidos nesta revisão. O IGF-1 aumenta a atividade da AKT com efeitos correspondentes na sobrevivência e proliferação celular, metabolismo da glicose e síntese de proteínas.


Vários estudos pré-clínicos relataram que mutações nos genes que controlam a via de sinalização GH / IGF-1 / insulina podem aumentar significativamente a vida útil nos modelos de animais invertebrados e vertebrados (5, 6).

Modelos de invertebrados.

Nos invertebrados, a cascata de insulina / tipo IGF é regulada por vários peptídeos capazes de interagir com um receptor comum de insulina / tipo IGF-1.
No nematóide Caenorhabditis elegans, a via semelhante à insulina / IGF consiste em várias proteínas codificadas pelos genes daf-2, idade 1 (codificando a subunidade catalítica PI3K), akt-1, akt-2, pdk-1, sgk-1 (serina-treonina quinases ), daf-16, skn-1 e daf-18 (PTEN, fosfatase envolvida na inibição da via de sinalização da AKT). Foi demonstrado que a atividade reduzida dos genes daf-2, idade-1, akt-1, akt-2, pdk-1, sgk-1 suprime essa via, e os animais com essas mutações foram relatados com idade mais lenta e vida útil prolongada até 300%. Por outro lado, a estimulação da via semelhante à insulina / IGF diminui a vida útil do nematóide (10, 11).

No Drosophila melanogaster da mosca da fruta, a sinalização do tipo insulina / IGF consiste em dINR (proteína semelhante ao receptor de insulina / IGF-1), substrato do receptor de insulina CHICO, alvo PI3K Dp110 / p60 e PI3K PK3. Foi relatado que as moscas com uma mutação nesses genes aumentaram significativamente a expectativa de vida (12, 13).

Surpreendentemente, os mesmos mecanismos moleculares em diferentes tecidos não afetam o envelhecimento da mesma maneira. Vários estudos de nematóides e moscas da fruta mostraram que uma diminuição da sinalização semelhante à insulina / IGF nos tecidos nervoso e adiposo desempenha um papel importante na regulação da longevidade (14, 15). Embora tenha sido demonstrado em modelos de invertebrados que essa cascata é importante para modular a vida útil, os efeitos da sinalização do tipo insulina / IGF na vida útil são muito mais complexos em vertebrados porque possuem moléculas de insulina e IGF funcionalmente específicas, proteínas de ligação a IGF (IGFBPs ), IGFBP, proteases de GH, múltiplos receptores e vários mecanismos de transmissão de sinal intracelular com diferentes expressões específicas de tecidos (16).

Modelos de vertebrados
Vários camundongos GH / IGF-1 mutantes foram projetados com diferentes alvos. Os modelos mais atuais são descritos abaixo.

Ratos Snell e Ames.

Os camundongos Snell e Ames são duas linhagens de camundongos com mutações nos genes PIT-1 e PROP-1, respectivamente (17, 18). Como as proteínas PIT-1 e PROP-1 são necessárias para a diferenciação das células hipofisárias que produzem GH, prolactina e hormônio estimulador da tireóide, ambos os tipos de camundongos mutantes homozigotos não possuem os três hormônios (18). Esses modelos mostraram um aumento significativo na expectativa de vida (42-70% a mais do que em camundongos do tipo selvagem), aumento da sensibilidade à insulina e menor frequência do tumor (19, 20). Quando os ratos Ames foram restringidos em calorias, sua vida útil aumentou ainda mais (21). Embora esses animais não possuam três hormônios, foi demonstrado que o aumento da longevidade depende principalmente da deficiência de GH (22).

Mouse aceso / aceso

Camundongos lit / lit têm deficiência de GH e uma mutação no gene que codifica o receptor do hormônio liberador de GH (GHRHR). Esses animais eram anões, aumentaram o tecido adiposo, diminuíram as taxas de tumor e a expectativa de vida aumentou de 23 a 25% (19).

Camundongo com liberação de hormônio liberador de GH (GHRH-KO).

Camundongos knockout O hormônio liberador de GH (GHRH-KO) vive 43% (nas fêmeas) e 51% (nos machos) mais que os animais do tipo selvagem e tem muitas características fenotípicas dos camundongos Ames, como aumento da sensibilidade a insulina, diminuição dos triglicerídeos plasmáticos e dos níveis de colesterol, aumento do tecido adiposo, elevação dos níveis plasmáticos de leptina e adiponectina (23).

Camundongos knockout para receptor GH (GHR-KO)

Os camundongos knockout para receptores GH (GHR-KO) apresentam níveis séricos elevados de GH e níveis muito baixos de IGF-1. Também foi relatado que essa linhagem de camundongos viveu 38 a 55% a mais que o tipo selvagem (24) e mostrou uma diminuição no estresse oxidativo, bem como um início mais baixo e tardio de tumores fatais (25). Resultados semelhantes foram observados em camundongos df / KO, cruzaram duas cadeias de misha, os anões GHR-KO e Ames, que careciam de receptor GH e GH e continuaram a aumentar a expectativa de vida (26). Ao contrário dos irmãos Ames selvagens e camundongos anões, a restrição calórica não aumentou a vida útil dos camundongos GHR-KO, sugerindo que o eixo GH / IGF-1 e a restrição calórica podem ter mecanismos semelhantes ou parcialmente sobrepostos para prolongar a vida útil (27) .

Antagonismo do Receptor GH (GHA)

Nem todos os modelos animais com supressão do sistema GH / IGF-1 mostram um aumento na expectativa de vida. A cepa de ratos GHA é um desses exemplos. O GHA, gerado pela substituição de um aminoácido, é capaz de ligar o receptor GH com a mesma afinidade que o GH, mas não causa sinalização intracelular. A expectativa de vida de camundongos GHA não aumentou significativamente (28).

IGF-1R +/– Ratos

Enquanto a maioria dos camundongos com um receptor IGF-1 inativo (IGF-1R - / -) morre ao nascer, os animais heterozigotos para o alelo mutante do receptor IGF-1 (IGF-1R ±) apresentaram níveis muito baixos de IGF-1 sérico , cerca de 10% menor e 33% maior de expectativa de vida em mulheres e 16% em homens. No entanto, neste estudo, os controles do tipo selvagem sobreviveram a 19 meses, o que prejudicou a interpretação dos resultados (29). Estudos mais recentes que avaliaram a expectativa de vida em outra linha de IGF-1R ± mostraram um leve aumento na expectativa de vida em 5 a 10%, mas apenas em mulheres (30, 31). Além disso, a principal tensão de fundo parece afetar o grau de extensão da vida em vários modelos de camundongos (32).

Um IGF1-R +/− específico do cérebro

Um camundongo mutante IGF1-R +/− específico do cérebro viveu 9% mais que o tipo selvagem, o que enfatiza o papel correspondente do sistema nervoso na modulação da longevidade (33).

Camundongos com ruptura de IGF-1 específicos para o fígado (LI-IGF-1 - / -).

Os ratinhos com produção de IGF-1 diminuída (LI-IGF-1 - / -) têm níveis séricos muito baixos de IGF-1 e altos níveis séricos de GH devido à inativação do gene IGF-1. Os camundongos LI-IGF-1 - / - reduziram acentuadamente a obesidade e, como resultado, o peso foi 25% menor do que nos camundongos do tipo selvagem. Apenas camundongos fêmeas LI-IGF-1 - / - apresentaram um aumento na expectativa de vida de 16% em comparação aos camundongos controle (34).

Ratinhos Pappa - / -.

Os camundongos Pappa - / - têm um nocaute no gene da proteína plasmática A associada à gravidez, PAPP-A, PAPPA, uma protease específica para proteínas de ligação ao IGF. A vida útil média dessa cepa de camundongo foi 38% maior em comparação aos controles do tipo selvagem. Os camundongos Pappa - / - eram anões, mas seus níveis séricos de glicose, insulina, IGF-1 e GH não diferiam daqueles dos controles do tipo selvagem, sugerindo que o PAPPA age principalmente no nível autócrino ou parácrino. Além de aumentar a expectativa de vida, os camundongos Pappa - / - apresentaram menor incidência de tumores, além de lesões degenerativas relacionadas à idade (35, 36).

Mouse IRS interrompido (IRS1 - / -).

IRS-1 e -2 são importantes mediadores da insulina e da sinalização de IGF-1. Os camundongos IRS1 - / - eram resistentes à insulina, com um defeito na transmissão de sinais de insulina principalmente no tecido muscular, cerca de 30% mais curto que o tipo selvagem, e apenas as fêmeas tinham uma expectativa de vida 18% mais longa em comparação aos animais do tipo selvagem (37 ) )

Os camundongos IRS2 - / - também eram resistentes à insulina, mas, diferentemente dos camundongos IRS1 - / -, eles apresentaram defeitos de sinalização de insulina em mais tecidos, incluindo fígado, tecido adiposo e músculo esquelético. Esses camundongos desenvolveram diabetes e sua vida útil foi muito menor do que a de camundongos selvagens e IRS2 ±. Os ratos IRS2 +/− melhoraram a sensibilidade à insulina e aumentaram a expectativa de vida (+ 18%) em comparação com os ratos do tipo selvagem. Além disso, os camundongos específicos para o cérebro IRS2 ± e IRS2 - / - foram relatados como resistentes à insulina e viveram 18 e 14% mais que os controles do tipo selvagem, respectivamente (38).

Ratos modificados pelo KLOTHO.

A proteína KLOTHO inibe a sinalização de insulina e IGF-1, possivelmente interrompendo a interação receptor / ligante. Os camundongos com superexpressão KLOTHO foram relatados como de tamanho normal, e a resistência à insulina se desenvolveu em homens, e a expectativa de vida em homens e mulheres aumentou significativamente (+18 e + 30%, respectivamente) (39, 40).

P66shc Mouse interrompido (P66shc - / -).

P66shc é uma proteína que medeia a sinalização de IGF-1 após o receptor, ativando a via MAPK. Os ratos P66shc - / - tinham um fenótipo normal, mas viveram 28% mais que os controles do tipo selvagem (41). No entanto, esses dados não foram confirmados em um estudo recente (42).

O papel da sinalização de GH / IGF-1 / insulina no envelhecimento e na longevidade foi profundamente estudado em todos esses modelos animais. Enquanto invertebrados, o efeito da supressão da via IGF-1 / insulina na expectativa de vida era óbvio e significativo, em modelos de camundongos esse efeito foi enfraquecido e não reproduzível em alguns casos, como nas linhas IGF-1R ± e P66shc - / - camundongos. No entanto, a maioria desses modelos mostrou algumas características comuns entre os ratos de vida longa, como níveis reduzidos de IGF-1 e insulina circulantes e aumento da sensibilidade à insulina, que provavelmente reduzem a incidência de câncer, melhoram a resistência ao estresse e prolongam a vida. . Alterações genéticas que podem perturbar o sistema IGF-1 podem manter os animais saudáveis ​​por períodos mais longos e podem atrasar ou aliviar algumas doenças relacionadas à idade. Nesse processo, os tecidos nervoso e adiposo desempenham um papel importante.

Além disso, são necessários dados adicionais para determinar o melhor momento no tempo durante a vida útil para intervir na supressão do sistema IGF-1 para obter um efeito positivo na vida útil. Em camundongos igf f / f C57B l / 6, uma deficiência de IGF-1 circulante, a partir dos 5 meses de idade ou mais cedo, aumentou a expectativa de vida em 15% apenas em mulheres com uma diminuição no número de órgãos com patologia no final da vida em comparação com o grupo controle . Além disso, a deficiência tardia de IGF-1 (15 meses) reduziu o risco de câncer, mas não teve um efeito positivo na expectativa de vida (43). Esses dados sublinham a importância da deficiência de IGF-1 em idade precoce para aumentar a expectativa de vida. Por outro lado, Mao et al. (44) relataram recentemente que a administração tardia de anticorpo monoclonal direcionado contra o receptor IGF-1 em camundongos CB6F1 de 18 meses prolongou a expectativa de vida feminina em 9% e melhorou alguns aspectos da saúde.

Sistema IGF-1 em pessoas de vida longa

Os centenários do centenário são considerados o melhor modelo humano para o estudo dos determinantes biológicos da longevidade, que atingiram os valores mais extremos da expectativa de vida humana (45).

Vários estudos compararam os níveis circulantes de insulina e IGF-1 em fígados longos com aqueles em controles mais jovens (46).

A remodelação metabólica relacionada à idade é um processo fisiológico que ocorre em toda a população. O envelhecimento está frequentemente associado a uma diminuição da tolerância à glicose, que está associada ao aumento da resistência à insulina (47), mas as pessoas de longa vida têm uma exceção. Verificou-se (48) que a resistência à insulina aumenta com a idade e diminui em pessoas com mais de 90 anos que vivem no sul da Itália. De fato, indivíduos de longa duração apresentaram maior sensibilidade à insulina e melhor função das células beta do que indivíduos mais jovens. Essa diferença também não dependeu dos principais fatores antropométricos e metabólicos. Nos pacientes com 100 anos de idade, a concentração plasmática de glicose por 2 horas foi menor do que nos idosos (idade média de 78 anos). Nos fígados longos, a ingestão de glicose mediada por insulina foi maior do que nos controles idosos durante a captação euglicêmica da glicose, que manteve a tolerância à glicose preservada e a ação da insulina nesse grupo de vida longa (49, 50). Resultados semelhantes confirmando a melhor sensibilidade à insulina foram observados em outras populações de fígados longos (51, 52).

Além disso, os fígados longos mostraram o efeito preservado da insulina não apenas no metabolismo da glicose, mas também no tecido adiposo. De fato, a infusão de insulina geralmente está associada à inibição da lipólise e, portanto, a uma diminuição significativa na concentração de ácidos graxos livres e triglicerídeos no plasma. Em fígados longos, a atividade inibitória da insulina durante a lipólise foi maior do que nos participantes do controle (idade média de 78 anos) (50). Deve-se notar que os centenários também têm um tônus ​​simpático menor em comparação aos controles adultos, o que pode estar associado a uma melhor ação da insulina e, portanto, a um baixo nível de insulina plasmática em jejum (53, 54).

Os dados do sistema IGF-1 sobre expectativa de vida ainda são contraditórios em indivíduos de longa duração (46). Paolisso et al. (55) descreveram um aumento da proporção plasmática de IGF-1 / IGFBP-3 em fígados longos saudáveis ​​em comparação com idosos. Eles sugeriram que essa proporção aumentada indica uma maior biodisponibilidade do IGF-1, o que contribui para uma melhora na ação da insulina em fígados longos. Bonafè et al. (56) relataram que indivíduos com pelo menos o alelo A do gene do receptor IGF-1 (G / A, códon 1013) apresentavam baixos níveis plasmáticos de IGF-1 livre e eram mais prevalentes em pessoas longevas. Arai et al. (57) descreveram níveis relativamente baixos de IGF-1 sérico na população japonesa de fígado longo. Nesta população, as menores taxas de IGF-1 e IGFBP-3 foram associadas ao aumento da mortalidade (58).

Esses resultados conflitantes provavelmente refletem a complexidade do sistema IGF e as diferenças étnicas na população registrada. Além disso, os centenários eram frequentemente comparados com um grupo controle de indivíduos mais jovens. Assim, na maioria desses estudos, era impossível concluir se as diferenças entre o IGF-1 nos dois grupos estavam associadas a diferentes expectativas de vida ou refletiam uma diminuição fisiologicamente dependente da idade no IGF-1. De fato, existem várias limitações para o estudo de fígados longos: (1) baixa prevalência (1 centenário por 5 a 10.000 habitantes), (2) fraqueza devido à idade extrema (quase 95% dos fígados longos têm pelo menos 1 critério de astenia), (3) ) a ausência de um grupo controle da mesma idade (45, 59). Devido a essas limitações, este modelo humano não é adequado para o estudo de variáveis ​​relacionadas à idade,que podem estar envolvidos na modulação da expectativa de vida.

Os descendentes de centenários são outro modelo interessante para determinar os fatores relevantes associados à longevidade humana e ao envelhecimento saudável. Um conjunto consistente de observações em diferentes países sugere que os descendentes de fígados longos são mais saudáveis ​​que os representantes dos mesmos grupos demográficos (51, 60, 61) e biologicamente (epigeneticamente) mais jovens do que a idade cronológica (62). Em geral, esses estudos mostram que parentes de centenários têm maior probabilidade de viver mais e ter boa saúde (60, 63). Além disso, o estudo da prole de fígados longos tem a vantagem de ter um grupo de controle demograficamente selecionado, constituído por uma progênie de idade comparável, na qual ambos os pais nasceram na mesma coorte de centenários, mas morreram antes da idade limite.após o qual as pessoas são classificadas como "centenárias". Essa estratégia é crítica para evitar efeitos de coorte. Assim, o modelo de filhos de fígados longos pode superar algumas das limitações encontradas no estudo de fígados longos (raridade, fraqueza e falta de controle adequado) (60).

Em vários estudos, o sistema IGF-1 / insulina foi caracterizado em descendentes de fígados longos e no grupo controle correspondente.

Avaliamos a bioatividade circulante do IGF-1, medida usando um inovador teste de ativação do receptor de quinase (KIRA) realizado em fígados longos, descendentes de fígados longos e descendentes de controle comparáveis. Os filhos de fígados longos e fígados longos apresentaram uma atividade biológica circulante relativamente menor do IGF-1 em comparação com o grupo controle. Curiosamente, a atividade biológica do IGF-1 em descendentes de fígados longos foi inversamente relacionada à sensibilidade à insulina (51).

Suh et al. (64) avaliaram os níveis séricos de IGF-1 em descendentes de centenários judeus de Ashkenazi e em controles comparáveis ​​à idade. Nas crianças do sexo feminino, o IGF-1 sérico foi 35% maior do que nos participantes do controle. Esta diferença pode representar uma resposta compensatória a uma diminuição na sinalização do receptor de IGF-1. Além disso, a presença judaica de centenários de Ashkenazi descreveu a presença excessiva de mutações heterozigotas no gene do receptor IGF-1, juntamente com níveis séricos relativamente altos de IGF-1 e diminuição da atividade do receptor IGF-1 em comparação ao grupo controle sem longevidade familiar.

Para estudar a longevidade, outros autores examinaram irmãos e irmãs de noventa anos e seus descendentes. No estudo de longevidade de Leyden, 421 famílias foram selecionadas, consistindo em pelo menos dois repórteres, irmãos e irmãs, seus descendentes e parceiros de descendentes como controle. Nessas populações, glicose sérica, insulina e triglicerídeos foram os melhores biomarcadores para o envelhecimento saudável (baixos níveis de glicose e insulina foram considerados saudáveis) (65). Centenários de nove anos de idade na menor proporção de IGF-1 / IGFBP-3 na corrente sanguínea foram associados a uma melhor sobrevida (66). Descendentes de crianças de nove anos apresentaram melhor sensibilidade à insulina em comparação com seus parceiros, enquanto níveis semelhantes de soro de jejum IGF-1 e IGFBP-3 foram observados em ambos os grupos de jejum (67). Interessantea secreção total de GH em 24 horas foi 28% menor na prole em comparação com o controle (68).

Outra abordagem adotada para estudar a longevidade em seres humanos é selecionar componentes familiares para uma longevidade excepcional e um envelhecimento saudável com base em critérios rigorosos, como o Long Life Family Study, uma medida do tempo de vida da família. Essas famílias, selecionadas para uma expectativa de vida excepcional, foram comparadas com um grupo controle sem histórico familiar de longevidade (69). Nesta população, os níveis circulantes de IGF-1 provaram ser um biomarcador confiável relacionado à idade (70).

Em apoio ao potencial papel do sistema GH / IGF-1 / insulina na longevidade humana, existem muitos estudos genéticos. De fato, verificou-se que vários loci genéticos estão associados aos níveis circulantes de IGF-1 e IGFBP-3 e são potencialmente capazes de afetar o envelhecimento (71). Uma análise em todo o genoma das associações realizadas em noventa anos de idade e populações de pacientes com idade <60 anos mostrou uma ligação clara entre a variação genética dos genes envolvidos na via da insulina / IGF-1 e a vida útil humana (72). Em um estudo prospectivo de idosos, mulheres com perfil genético, indicando uma diminuição na atividade de sinalização de insulina / IGF-1, apresentaram expectativa de vida mais longa (73).Em quatro coortes independentes de indivíduos de vida longa, recentemente foi descrito um aumento linear na prevalência da homozigose exógena do receptor GH 3 (G3R) com a idade. A presença do genótipo d3 / d3 aumentou a expectativa de vida em cerca de 10 anos (74).

IGF-1

Uma das observações mais convincentes na biologia do envelhecimento é a capacidade de limitar calorias para prevenir ou retardar algumas doenças relacionadas à idade e aumentar a expectativa de vida dos mamíferos (75 - 78). Os mecanismos biológicos desse fenômeno não são totalmente claros, mas sugeriu-se o envolvimento potencial de alterações correspondentes no metabolismo energético, no sistema endócrino e no dano oxidativo.

A restrição calórica causa inúmeras alterações hormonais. Em roedores, a restrição calórica sem fome suprimiu os níveis circulantes de IGF-1 e insulina na proporção do nível de restrição, aumentou a sensibilidade à insulina e a resistência ao estresse e à toxicidade, além de reduzir o risco de câncer (79, 80). Curiosamente, a maioria dessas características observadas em camundongos do tipo selvagem durante a restrição calórica se assemelha às relatadas em camundongos que têm vida longa devido ao comprometimento genético da sinalização de GH / IGF-1 / insulina, como descrito anteriormente.

Ensaios clínicos randomizados em humanos mostraram que a restrição calórica não reduz o IGF-1 sérico, a menos que a ingestão de proteínas seja reduzida (81, 82). No entanto, uma recente metanálise que avaliou o efeito da restrição nutricional nos biomarcadores reconhecidos de envelhecimento saudável mostrou uma diminuição nos níveis de IGF-1 no sangue humano (83).

Outras alterações hormonais, como diminuição dos níveis de insulina, hormônios tireoidianos e leptina, bem como aumento da sensibilidade à adiponectina e à insulina, foram observadas durante a restrição da dieta (85, 86).

Essa adaptação hormonal pode desempenhar um papel importante no prolongamento da vida através de vários mecanismos:

1) Diminuição da taxa metabólica, proliferação celular e estresse oxidativo. De fato, o IGF-1 é um fator de crescimento potente e o hormônio tireoidiano é um estimulante potente da taxa metabólica básica e do metabolismo oxidativo. Além disso, os padrões de transcrição sugerem que a restrição calórica moderada crônica em adultos retarda o processo de envelhecimento, mudando o metabolismo celular do crescimento para a manutenção e recuperação (84).

2) Reduzir o acúmulo de células envelhecidas. O envelhecimento celular demonstrou ser um mediador chave do envelhecimento (87). Com o tempo, a homeostase das proteínas diminui e os danos se acumulam. Curiosamente, algumas doenças relacionadas à idade podem ser retardadas pelo enfraquecimento do acúmulo de células envelhecidas (88, 89). Normalmente, a via mTOR é ativada por vários sinais, incluindo nutrientes, IGF-1 e insulina (Fig. 2). A desregulação dessa via, relatada após a restrição calórica, aumentou a vida útil de alguns organismos. Aparentemente, esse efeito é secundário a um aumento da autofagia, um processo de digestão citoprotetora. De fato, a autofagia é um processo de processamento celular que pode remover componentes celulares antigos ou danificados, impedindo o acúmulo de células envelhecidas (90, 91).

3) Combater a inflamação. A intervenção alimentar em animais e humanos pode retardar o processo de envelhecimento, enfraquecendo o estado inflamatório em um grau fraco (83, 92). Os mecanismos subjacentes à atividade anti-inflamatória da restrição nutricional não estão claramente definidos. Acredita-se que esse efeito se deva a uma diminuição da massa gorda e adipocinas pró-inflamatórias, bem como a uma melhora na integridade da barreira intestinal observada durante a intervenção dietética (93, 94).

É interessante notar que o perfil bioquímico endócrino observado em indivíduos durante a restrição calórica é comparável ao dos centenários, o que confirma o papel potencial do sistema endócrino na modulação da expectativa de vida. Além de aumentar a sensibilidade à insulina e diminuir os níveis séricos de IGF-1 no plasma / soro, vários estudos demonstraram níveis aumentados de adiponectina circulante e níveis reduzidos de leptina e hormônios tireoidianos circulantes em pessoas com vida longa em comparação com indivíduos mais jovens.

O tecido adiposo é um órgão endócrino que produz várias citocinas envolvidas em processos relevantes, como metabolismo energético, homeostase de lipídios e glicose e modulação da resposta inflamatória. O tecido adiposo visceral desempenha um papel importante no desenvolvimento de doenças metabólicas (95). O envelhecimento está associado ao aumento da massa gorda e à redistribuição do tecido adiposo, caracterizada por uma perda de gordura subcutânea periférica e um acúmulo de gordura visceral. Em idosos, alterações na secreção, síntese e função das adipocinas foram descritas, provavelmente devido a um desequilíbrio na função, proliferação, tamanho e número de células adiposas (86). A adiponectina é uma citocina sensibilizante à insulina, anti-inflamatória e antiaterogênica. A adiponectina circula no sangue de várias formas: trímero, hexâmero, multímero de alto peso molecular (HMW) e adiponectina globular (forma proteoliticamente clivada). Acredita-se que o multímetro HMW seja uma forma mais ativa de adiponectina para proteção contra resistência à insulina e diabetes (96). A adiponectina em circulação está independentemente e negativamente associada a aspectos da síndrome metabólica, incluindo resistência à insulina, peso corporal, pressão arterial e lipídios séricos. A leptina é produzida principalmente no subcutâneo e, em menor grau, no tecido adiposo branco visceral. Essa citocina regula a ingestão de alimentos, gasto de energia e aterogênese. A leptina promove a perda de peso, reduzindo o apetite e estimulando o metabolismo e possui propriedades pró-inflamatórias (97).

Vários estudos relataram que os fígados longos têm níveis mais altos de adiponectina no plasma e menores concentrações de leptina do que os controles mais jovens (53, 98 - 102). Todas as formas de adiponectina aumentaram significativamente em fígados longos, mas o HMW multímero foi significativamente maior (99). Em fígados longos, altas concentrações de adiponectina se mostraram independentes do IMC, da função renal ou cardiovascular e foram associadas a um fenótipo metabólico favorável (níveis mais altos de HDL-C, menor hemoglobina glicada, insulina, HOMA-IR e triglicerídeos) (98, 99). Níveis elevados de adiponectina também foram encontrados na prole de indivíduos com vida longa (acima de 95 anos) (103).

Uma diminuição no nível de hormônios da tireóide é aparentemente característica dos fígados longos. Mariotti et al. (104) relataram que centenários saudáveis ​​apresentaram níveis séricos mais baixos de TSH e FT3 e níveis mais altos de rT3 sérico em comparação aos observados em outros grupos controle. Em outra população italiana de fígados longos, os valores totais de T4 estavam abaixo da faixa normal em 60% dos examinados (105). Baranovskaya et al. relataram que os níveis séricos de T3 em centenários eram inferiores aos de idosos e mulheres jovens (52). Recentemente, caracterizamos o perfil da função tireoidiana em uma coorte italiana de 672 pacientes (52 a 113 anos). Observou-se uma diminuição relacionada à idade no nível de FT3 e nas relações FT3 / FT4, enquanto FT4 e TSH aumentam com a idade (106). Nas famílias de centenários chineses, uma diminuição da função tireoidiana (TSH alto e baixa concentração de FT3) parece estar relacionada à idade, e esse fenótipo é hereditário (107).

Corsonello et al. (108) encontraram parentes concomitantes (descendentes ou sobrinhos / sobrinhos) com doenças concomitantes mais baixas, níveis de FT3, FT4 e TSH do que controles pareados por idade que não eram parentes de fígados longos. Em outra população italiana, um nível mais baixo de FT4 plasmático foi observado em descendentes de fígados longos em comparação com um grupo controle da mesma idade (60).

Em geral, os fígados longos são magros (109) e aderem a hábitos alimentares saudáveis ​​(110). Semelhante aos indivíduos durante a restrição calórica, os fígados longos observaram crescimento / metabolismo celular mais lento, melhor controle da transmissão do sinal e aumento da autofagia. Através da análise da metilação do DNA em todo o genoma em centenários e seus descendentes, identificamos genes e caminhos epigeneticamente modulados que estão potencialmente envolvidos no envelhecimento e na longevidade. Nossos resultados indicam que essas populações foram caracterizadas por uma melhor conservação do status de metilação do DNA, crescimento / metabolismo celular mais lento e melhor controle da transmissão do sinal através de mecanismos epigenéticos (111). Os fígados longos mantêm sua função bioenergética devido à hipertrofia mitocondrial, que pode compensar defeitos funcionais (112). Além disso, os fígados longos saudáveis ​​apresentam altos níveis de autofagia, como evidenciado pelos níveis séricos de beclin-1 séricos em comparação com pacientes jovens com infarto do miocárdio e controles saudáveis ​​(113). Também foi observado aumento da atividade autofágica em indivíduos pertencentes a famílias com longevidade excepcional (114).

O fenômeno correspondente surge em relação ao estado inflamatório, que enfraquece nos indivíduos após a restrição calórica (115, 116) e é alto nos fígados longos (117 - 119). Com o envelhecimento, há um estado de patologia inflamatória leve e crônica (inflamação relacionada à idade) e uma prevalência aumentada de várias doenças, como doenças cardiovasculares, aterosclerose, tumores, comprometimento cognitivo, osteoartrite e diabetes (120, 121). Portanto, o enfraquecimento do estado inflamatório crônico após a restrição calórica é um efeito benéfico. Centenários do centenário mostram sinais de inflamação, mas ao mesmo tempo, ao que parece, poupou seus efeitos nocivos. Esse paradoxo óbvio pode ser explicado pelo fato de que os fígados longos têm um equilíbrio complexo e peculiar entre fatores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios, o que leva a um desenvolvimento mais lento, mais limitado e equilibrado da inflamação em comparação com pessoas mais velhas, caracterizadas por uma resposta ineficaz para combater a inflamação crônica (120). 121).

Esses dados sugerem os mecanismos gerais para aumentar a longevidade e retardar as doenças relacionadas à idade encontradas em fígados e mamíferos durante uma dieta restrita em calorias.

Opinião dos autores.

Os modelos pré-clínicos forneceram uma visão mais profunda do processo de envelhecimento usando dados consistentes que levam em consideração o papel do sistema GH / IGF-1 / insulina na modulação da expectativa de vida. Embora seja sabido que o aumento da sensibilidade à insulina e os baixos níveis de insulina estão associados à melhora da sobrevida, há algumas evidências mostrando que um enfraquecimento do eixo GH / IGF-1 pode ter um efeito benéfico no aumento da expectativa de vida em humanos. No entanto, ainda não se sabe quais são os níveis ideais de IGF-1 ao longo da vida para viver mais e ser mais saudável. Além disso, a sensibilidade do receptor IGF-1 e a ativação da via pós-receptor não foram avaliadas na maioria dos estudos envolvendo indivíduos de longa duração. Portanto, não é possível determinar o estado real da ativação da sinalização do receptor de IGF-1 por uma dose simples dos níveis circulantes de IGF-1. Isso dificulta a identificação de estratégias farmacológicas ou ambientais direcionadas a esse sistema para aumentar a longevidade e promover o envelhecimento saudável. Uma compreensão abrangente desses aspectos continua sendo o principal problema para identificar intervenções destinadas a retardar o envelhecimento humano e para uso em medicina de reabilitação. Estudos futuros devem avaliar o estado funcional da sinalização do receptor de IGF-1, inclusive através de perfis de transcrição e análise de redes funcionais em relação aos genes regulados por IGF-1 em indivíduos de longa duração.

Conclusões

Semelhanças marcantes foram descritas com relação ao perfil endócrino entre fígados longos e indivíduos após uma dieta restrita em calorias. A adaptação endócrina e metabólica observada em ambos os modelos pode ser uma estratégia fisiológica para aumentar a expectativa de vida devido ao crescimento / metabolismo celular mais lento, perda mais lenta da reserva fisiológica natural, transição do metabolismo celular da proliferação celular para atividade regenerativa e redução do acúmulo de células em envelhecimento. Aparentemente, esses mecanismos, pelo menos parcialmente, são mediados pela modulação do sistema GH / IGF-1 / insulina.