Matemática dizendo às células o que elas deveriam ser

As células dos embriões precisam passar pela "paisagem do desenvolvimento" até o seu destino. Novas descobertas estão relacionadas a como eles conseguem fazer isso de maneira tão eficaz

Em 1891, quando o biólogo alemão Hans Driesch dividiu o embrião de duas células de um ouriço do mar ao meio, ele descobriu que cada uma das células separadas acabou se transformando em uma larva completa, embora menor. As metades de alguma maneira “sabiam” como mudar o programa de desenvolvimento: aparentemente, nesta fase, os desenhos completos de seu desenvolvimento ainda não haviam sido desenhados (pelo menos não a tinta).

Desde então, os cientistas tentam entender como esse desenho é criado e quão detalhado é. (O próprio Drish, irritado por não encontrar a resposta para essa pergunta, levantou as mãos em desespero e geralmente parou de trabalhar nessa área). Sabe-se agora que certas informações posicionais fazem com que os genes se liguem e se desliguem por todo o embrião e atribuem certos papéis às células com base em sua localização. No entanto, parece que os sinais que transportam essas informações flutuam forte e aleatoriamente - nem um pouco como se poderia esperar de instruções importantes.

"O embrião é um lugar barulhento", disse Robert Brewster , biólogo de sistemas da Faculdade de Medicina da Universidade de Massachusetts. "Mas de alguma forma ele está dando um plano claro e reproduzível para criar o corpo."

A mesma precisão e reprodutibilidade surgem repetidamente de um mar de ruído em vários processos celulares. Os fatos acumulados levam alguns biólogos a uma suposição ousada: onde as informações são processadas, as células geralmente encontram não apenas boas soluções para problemas de vida complexos, mas ótimos - as células extraem tanta informação útil de seu ambiente complexo quanto teoricamente possível. Problemas ótimos de decodificação, diz Alexandra Volchak , biofísica da Escola Normal Superior de Paris, "em biologia em todos os lugares".

Tradicionalmente, os biólogos não consideravam a análise de sistemas vivos como tarefas de otimização, uma vez que a complexidade desses sistemas complica a tarefa de quantificá-los, e é difícil entender o que exatamente precisa ser otimizado. Além disso, embora a teoria da evolução diga que os sistemas em evolução podem melhorar com o tempo, não há garantia de que eles se aproximarão do nível ideal.

E, no entanto, quando os pesquisadores foram capazes de identificar o que as células estavam fazendo, muitos deles ficaram surpresos com a presença de sinais claros de otimização. Dicas disso são encontradas na resposta do cérebro a estímulos externos e na resposta de micróbios a produtos químicos em seu ambiente. E agora, alguns dos fatos mais convincentes surgiram graças a um novo estudo sobre o desenvolvimento de larvas de moscas, conforme descrito em um artigo recente publicado na Cell.

Células de compreensão de estatísticas

Durante décadas, os cientistas estudaram larvas de mosca da fruta, procurando pistas para o processo de seu desenvolvimento. Alguns detalhes foram claros desde o início: uma cascata de sinais genéticos forma uma certa sequência ao longo do eixo, da cabeça à cauda. Então, moléculas sinalizadoras, morfogênicas, penetram nos tecidos do embrião, determinando eventualmente a formação de partes do corpo.

De particular importância são os quatro genes de gap, que são expressos individualmente em áreas amplas e cruzadas do corpo ao longo de seu eixo. As proteínas que eles produzem ajudam a regular a expressão de genes de regra de pares, que criam padrões listrados periódicos muito precisos ao longo do embrião. As listras estabelecem a base para a divisão tardia do corpo em segmentos.


Comparação da expressão gênica dos pares gap e regra de gene

Como as células entendem esses gradientes de propagação sempre foi um mistério para os cientistas. A suposição foi generalizada de que após os níveis de proteína direcionarem as células aproximadamente na “direção” desejada, estas monitoram constantemente o ambiente em mudança e, à medida que se desenvolvem, fazem ajustes constantemente, chegando ao seu destino em um estágio bastante tardio. Esse modelo ecoa o "cenário de desenvolvimento" proposto por Conrad Hal Waddington em 1956. Ele comparou o processo de ajustar as células ao seu destino com uma bola rolando ao longo de uma sequência de cavidades com uma inclinação cada vez maior e caminhos bifurcados. Com o tempo, a célula precisa adquirir mais e mais informações para esclarecer seus dados posicionais - como se visasse onde e de que forma precisa jogar "20 perguntas" - como descrito por Janet Kondev , física da Universidade Brandeis.

No entanto, esse sistema é propenso a acidentes: algumas células inevitavelmente escolhem o caminho errado e não poderão retornar. No entanto, uma comparação dos embriões de moscas mostrou que o arranjo das tiras de acordo com a regra dos pares ocorre com um erro incrivelmente pequeno, apenas 1% do comprimento do embrião - ou com a precisão de uma célula.


Thomas Gregor, Biofísico da Universidade de Princeton

Isso levou um grupo de pesquisadores da Universidade de Princeton, liderado por Thomas Gregor e William Bialek , a suspeitar de outra coisa: que as células podem receber todas as informações necessárias para determinar sua localização a partir das faixas a partir dos níveis de expressão dos genes de interrupção, embora eles não tenham periodicidade e, portanto, não são uma fonte óbvia de tais instruções.

Foi isso que eles descobriram.

Por 13 anos, eles mediram a concentração de morfogênio e proteínas dos genes de ruptura em cada célula, de um embrião para outro, para determinar como exatamente, muito provavelmente, quatro genes de ruptura serão expressos em cada posição ao longo do eixo, da cabeça à cauda. Com base na distribuição dessas probabilidades, eles criaram um "dicionário", ou um decodificador, um mapa exaustivo capaz de fornecer uma estimativa probabilística da localização da célula com base nos níveis de concentração das proteínas do gene de decomposição.

Cerca de cinco anos atrás, os pesquisadores - entre eles Mariela Petkova , que iniciou essas medições como estudante em Princeton (agora ela está se preparando para defender seu doutorado em biofísica em Harvard) e Gasper Tkachik , agora trabalhando no Instituto Austríaco de Ciência e Tecnologia - determinaram essa comparação, sugerindo que ele funciona como um decodificador bayesiano ideal (ou seja, um decodificador que usa uma regra bayesiana que calcula a probabilidade de um evento com base nas probabilidades condicionais básicas). A plataforma bayesiana permitiu que eles dessem o "melhor palpite" sobre a posição celular com base apenas na expressão do gene gap.

A equipe descobriu que flutuações nos quatro genes de ruptura podem ser usadas para prever a localização das células com precisão de uma célula. No entanto, isso requer nada menos que a informação máxima sobre todos os quatro genes: com base na atividade de apenas dois ou três genes, as previsões do decodificador acabam sendo muito menos precisas. As versões do decodificador que usaram menos informações sobre todos os quatro genes de ruptura - por exemplo, aquelas que responderam apenas ao fato de os genes serem ativados ou desativados - também tiveram desempenho pior nas previsões.


William Bialek, biofísico de Princeton

Como diz Volchak: "Ninguém jamais mediu ou mostrou quão bem as informações sobre as concentrações desses gradientes moleculares indicam uma localização específica no eixo".

E assim fizeram: mesmo levando em conta o número limitado de moléculas e o ruído do sistema, variar a concentração dos genes em decomposição foi suficiente para separar duas células adjacentes no eixo da cabeça à cauda - e o resto da rede genética, aparentemente, transmitiu otimamente essa informação.

“Mas uma pergunta sempre permaneceu em aberto: a biologia é necessária? - disse Gregor. "Ou é apenas algo que medimos?" As regiões reguladoras do DNA que respondem aos genes de ruptura podem realmente ser projetadas para serem capazes de decodificar as informações de localização contidas nesses genes?

Os biofísicos se uniram ao biólogo Eric Visaus, ganhador do Nobel, para testar se as células realmente usam as informações potencialmente disponíveis para eles. Eles criaram embriões mutantes, alterando os gradientes morfogênicos em embriões jovens, que mudaram a sequência de expressão dos genes de ruptura e, como resultado, levaram ao fato de que as tiras da regra dos pares mudaram, desapareceram e começaram a duplicar ou desfocar. Os pesquisadores descobriram que, mesmo nesses casos, seu decodificador poderia prever alterações na expressão mutada com precisão surpreendente. "Eles mostraram que, embora os mutantes tenham um mapa de localização quebrado, o decodificador ainda o prevê", disse Volchak.


Desenho do plano do corpo codificado
1) No estágio inicial do desenvolvimento, as células do corpo experimentam diferentes níveis de genes de ruptura.
2) Níveis de genes de ruptura podem determinar com muita precisão onde o par de genes de regra deve estar ativo.
3) Tudo isso leva à formação de segmentos corporais nas fases posteriores.

"Alguém poderia pensar que, se o decodificador recebesse informações de outras fontes, as células não poderiam ser enganadas dessa maneira", acrescentou Brewster. "O decodificador não funcionaria."

Essas descobertas marcam um novo marco, de acordo com Condew, que não participou do estudo. Eles falam sobre a existência de "realidade física" no decodificador proposto, disse ele. "Durante a evolução, essas células entenderam como implementar a abordagem de Bayes usando DNA regulador".

Como exatamente as células fazem isso permanece um mistério. Até agora, "a história toda é maravilhosa e mágica", disse John Reinitz , biólogo de sistemas da Universidade de Chicago.

Ainda assim, o trabalho fornece uma nova maneira de falar sobre desenvolvimento inicial, regulação de genes e possivelmente evolução.

Terreno mais irregular

As descobertas oferecem uma oportunidade para dar uma nova olhada na ideia de Waddington de um cenário de desenvolvimento. Gregor diz que os resultados de seu trabalho são contra a necessidade de fazer 20 perguntas ou melhorar gradualmente o conhecimento. A paisagem é "desigual desde o início", disse ele. Toda a informação já está lá.

"Aparentemente, a seleção natural estimula o sistema com bastante força e chega ao ponto em que as células funcionam no limite do possível fisicamente", disse Manuel Razo-Mejiyah , aspirado do Instituto de Tecnologia da Califórnia.


Eric Wyaus, biólogo da Universidade de Princeton, Prêmio Nobel

É possível que o trabalho efetivo das células neste caso seja apenas um acaso: como os embriões das moscas se desenvolvem muito rapidamente, nesse caso, a evolução pode "encontrar a solução ideal devido à necessidade urgente de fazer tudo muito rapidamente", disse James Briscoe , biólogo do Instituto Francis Crick (Londres), que não participou do trabalho. Para estabelecer definitivamente a presença de um certo princípio geral, os pesquisadores terão que testar o decodificador em outras espécies, incluindo aquelas que se desenvolvem mais lentamente.

No entanto, esses resultados levantam questões novas e intrigantes sobre elementos regulatórios, geralmente um mistério. Os cientistas não sabem exatamente como o DNA regulador codifica o controle da atividade de outros genes. As descobertas sugerem que um decodificador bayesiano ideal está funcionando aqui, permitindo que elementos reguladores respondam a mudanças muito pequenas na expressão combinada de genes gap. “Alguém pode perguntar: o que exatamente o decodificador codifica no DNA regulatório? - disse Kondev. - E o que exatamente faz decodificar da melhor maneira possível? Não poderíamos fazer essa pergunta antes do início deste estudo. ”

"Esta pesquisa faz com que a próxima tarefa nesta área seja precisamente essa questão", disse Brisco. Além disso, pode haver várias maneiras de implementar esse decodificador no nível molecular, o que significa que essa idéia pode ser aplicada a outros sistemas. Dicas disso apareceram no desenvolvimento do tubo neural nos vertebrados, que é um precursor do sistema nervoso central - e isso requer um mecanismo completamente diferente.

Além disso, se essas regiões reguladoras exigirem a decodificação ideal, isso poderá, em princípio, limitar sua evolução e, portanto, a evolução de todo o organismo. "Até agora, temos apenas um exemplo - a vida que apareceu neste planeta como resultado da evolução", disse Kondev, por isso não conhecemos as limitações importantes do que a vida pode ser em princípio. A descoberta do comportamento bayesiano nas células pode sugerir que o processamento eficaz de informações pode ser "um princípio geral que faz com que um monte de átomos reunidos se comporte de uma maneira que, em nossa opinião, a vida deva se comportar".

Mas até agora isso é apenas uma dica. Embora fosse algo como o "sonho de um físico", disse Gregor, "ainda estamos muito longe da prova de tudo isso".

De fios no fundo do oceano a neurônios no cérebro

O conceito de otimização de informações vem da engenharia elétrica. A princípio, os especialistas queriam entender qual é a melhor maneira de codificar e decodificar o som, para que as pessoas possam falar ao telefone por cabos transoceânicos. Mais tarde, isso se transformou em uma questão mais geral da transmissão ideal de informações pelo canal. A aplicação desta plataforma ao estudo dos sistemas sensoriais do cérebro e como eles medem, codificam e decodificam dados de entrada não era incomum.

Agora, alguns especialistas estão tentando pensar nos sistemas de sensores dessa maneira. Por exemplo, Razo-Mehiyya, estudou quão otimamente bactérias detectam e processam produtos químicos no ambiente e como isso afeta sua forma física. Volchak e colegas perguntaram como seria uma "boa estratégia de decodificação" em um sistema imunológico adaptativo que deveria reconhecer e responder a uma enorme variedade de intrusos.

"Não acho que a otimização se torne uma idéia estética ou filosófica. Isso é algo muito específico ”, disse Bialek. "Os princípios de otimização geralmente levam à medição de coisas interessantes." Se eles estão certos ou não, ele acredita que pensar nesse tópico é produtivo.

"É claro que a dificuldade é que em muitos sistemas a propriedade decodificada não é algo simples, como um arranjo unidimensional [de uma célula no eixo do embrião]", disse Volchak. "Esta tarefa é mais difícil de definir."

É por isso que o sistema que Bialek e colegas estão estudando é tão atraente. "Não existem muitos exemplos na biologia de como uma idéia de alto nível, como informações, leva a uma fórmula matemática", que pode ser testada em experimentos com células vivas, disse Kondev.

É essa união de teoria e experimento que Bialek admira. Ele espera ver como essa abordagem guiará ainda mais o trabalho em andamento nesse contexto. "O que ainda não está claro", disse ele, "é a observação da otimização uma curiosidade que surge aqui e ali, ou há algo fundamental nela".

Se o último for verdade, "será incrível", disse Briscoe. "O fato de a evolução poder encontrar maneiras extremamente eficazes de resolver problemas será uma descoberta incrível."

Kondev concorda com isso. "O físico espera que o fenômeno da vida esteja associado não apenas à química específica, ao DNA e às moléculas que compõem os seres vivos - que é mais amplo que isso", disse ele. - E o que poderia ser mais amplo? Eu não sei Talvez este trabalho levante levemente esse véu de sigilo ".