Para pessoas normais e saudáveis, as informações abaixo são, em princípio, necessárias apenas para ampliar os horizontes, no entanto, se você tiver sérios problemas de saúde que os cientistas estão apenas tentando tratar efetivamente. Ou você é arriscado o suficiente,
imprudente e deseja obter sucessos rápidos, por exemplo, nos esportes, ou apenas gosta de se encher de drogas pouco estudadas, por favor, sob gatos.
Primeiro, vale a pena introduzir alguns conceitos:
Dose equivalente humana (HED) é a quantidade de substância que uma pessoa precisa administrar para obter resultados semelhantes aos obtidos em estudos com animais.
Dose inicial máxima recomendada (MRSD) - a dose inicial máxima recomendada para uso em estudos primários em humanos. Não é esperado que a MRSD cause efeitos colaterais em adultos e pessoas saudáveis.
NOAEL (nenhum nível de efeito adverso observado) é a dose máxima na qual não há aumento significativo na incidência de efeitos colaterais ou sua gravidade (em comparação com o grupo controle),
NOEL - a dose na qual nenhum efeito é detectado,
LOAEL - a dose mínima que causa efeitos colaterais,
MTD é a dose máxima na qual é demonstrado um nível aceitável de toxicidade.
Então, qual dose de uma substância deve ser tomada por uma pessoa? A resposta mais lógica é que a dose depende do peso corporal, mas por que não podemos simplesmente tomar a dose do animal mg / kg e extrapolá-la para a pessoa comum?
Em alguns casos, a dose em peso pode ser calculada, por exemplo, se a dose de NOAEL mg / kg for a mesma para uma ampla gama de espécies. Na maioria dos casos, os animais grandes, que sem dúvida se aplicam aos seres humanos, também apresentam uma taxa metabólica mais baixa e seus processos fisiológicos são mais lentos, ou seja, animais maiores requerem uma dose menor por peso.
Vários pesquisadores, em meados do século XX, Freireich et al. (1966) e Schein et al. (1970), sugeriu-se que a dosagem não deveria ser reduzida para mg / kg, mas para mg / m², isto é, não para a massa do objeto, mas para a área de superfície do objeto.
Algumas fórmulas e cálculos:
$ inline $ mg / m ^ 2 = k_m × mg / kg $ inline $
Onde está o coeficiente
$ inline $ k_m = 100 / K × W ^ {0,33} $ inline $ onde K é um valor único para cada espécie (Freireich et al. 1966) ou
$ inline $ k_m = 9,09 × W ^ {0,35} $ inline $ onde K já pode ser dispensado (Boxenbaum e DiLea 1995; Burtles et al. 1995; Stahl 1956).
$ inline $ W = W_ {animal} / W_ {humano} $ inline $
$ inline $ HED = NOAEL animal * (W_ {animal} / W_ {humano}) ^ {(1-b)} $ inline $
Geralmente, para reduzir a dose para mg / m², o indicador alométrico (b) é considerado igual a 0,67, mas alguns estudos (incluindo dados obtidos por Frerich) mostram que um coeficiente de 0,75 é mais adequado para o cálculo da MTD, por exemplo, é o fator usado em estudos de carcinogenicidade interespecífica
$ inline $ W ^ {0,75} $ inline $ (EPA 1992). No entanto, até o momento, não há dados para selecionar o método ideal para converter NOAELs em HEDs. As probabilidades foram calculadas para uma ampla variedade de pesos de animais e humanos usando
$ inline $ (W_ {animal} / W_ {humano}) ^ {0,33} $ inline $
ou
$ inline $ (W_ {animal} / W_ {humano}) ^ {0,25} $ inline $
avaliar o efeito desses parâmetros na escolha da dose inicial.
Para resumir um pequeno resumo:
- Uma mudança no indicador alométrico de 0,67 para 0,75 tem o maior efeito para espécies pequenas, por exemplo, para ratos o coeficiente mudou quase duas vezes.
- O uso do indicador b = 0,75 leva ao uso de doses mais altas, agressivas e potencialmente mais tóxicas de drogas.
- Dados limitados mostram que o uso de b = 0,75 é mais justificado em estudos de vários medicamentos anticâncer.
- Salvo prova em contrário, o HED será calculado com base em um indicador de b = 0,67
- Não foi observado efeito perceptível do peso corporal do animal no cálculo do HED, dentro dos limites estudados.
Hoje a fórmula é a seguinte:
$ inline $ HED (mg / kg = Animal NOAEL mg / kg) × (W_ {animal} / W_ {humano}) ^ {(1–0,67)} $ inline $
Exemplos de cálculos independentes:
1) De mg / kg a mg / m²
Para converter uma dose para uma pessoa ou animal de mg / kg para mg / m², multiplique a dose em mg / kg por um fator
$ inline $ k_m $ inline $ . Coeficiente
$ inline $ k_m $ inline $ medido em kg / m² e é equivalente ao peso corporal dividido pela área da superfície corporal.
Fórmula: mg / kg ×
$ inline $ k_m $ inline $ = mg / m²
2) Conversão de mg / kg para mg / kg (HED) em duas etapas
Fórmula: (animal mg / kg dose × animal
$ inline $ k_m $ inline $ ) ÷ humano
$ inline $ k_m $ inline $ = dose mg / kg humana
Por exemplo, uma dose de 15mg / kg para um cão: (15 × 20) ÷ 37 = 300 mg / m² ÷ 37 = 8 mg / kg (HED)
3) Converter de mg / kg para mg / kg (HED) em uma etapa
Os cálculos do segundo exemplo podem ser simplificados combinando duas etapas. O HED pode ser calculado diretamente dividindo a dose para o animal pela razão [kmhuman / kmanimal] (terceira coluna da segunda tabela) ou multiplicando pela razão inversa (quarta coluna da segunda tabela).
Por exemplo:
Pessoa-cão: 15mg / kg ÷ 1,8 = 8mg / kg (HED)
Rato - Humano: 25mg / kg ÷ 6,2 = 4 mg / kg (HED)
Macaco - Humano: 50mg / kg ÷ 3,1 = 16mg / kg (HED)
Mas o HED não é o ponto de chegada, porque, como mostrado acima, esse tipo de dosagem pode variar muito de espécie para espécie, então como, finalmente, calcular a dose para uma pessoa?
Tomamos o HED calculado para as espécies mais adequadas em cada caso. Em suma, é geralmente a espécie mais adequada, e é a espécie para a qual o HED calculado é mínimo; no exemplo acima, ele é um rato. No entanto, se aprofundarmos um pouco mais, enfrentaremos o fato de que existem fatores que influenciam a escolha dessa espécie: (1) a diferença na absorção, distribuição dos tecidos, metabolismo, excreção de drogas e (2) hipóteses ou estudos anteriores sugerindo que uma determinada espécie a visualização é mais preferida neste caso.
Um aspecto determinante para algumas preparações pode ser a capacidade de uma espécie específica expressar os receptores ou epítopos correspondentes. Depois, dividindo o HED selecionado pelo fator de segurança, obtemos o MRSD. Historicamente, o fator de segurança é 10, mas pode ser aumentado ou diminuído, dependendo dos dados disponíveis.
Como exemplo, tome o medicamento antiepilético Pregabalina, Pfizer em sua MSDS fornece a dose de NOAEL para macacos 100 mg / kg, que se traduz em 32 mg / kg (HED) ou 3,2 mg / kg (MRSD). Vale ressaltar que a Agência Médica Europeia fornece dosagens para a primeira fase de ensaios clínicos na faixa de 5-300mg, mas não foi possível encontrar relatos nos quais foram mencionadas doses inferiores a 25mg.
É assim que o esquema recomendado pela FDA para determinar a MRSD em estudos com humanos se parece.
Obviamente, a abordagem descrita neste artigo está longe de ser a única, existem outros métodos, incluindo os baseados na construção de modelos farmacológicos, mas esse é um tópico para outra discussão, que tentarei desenvolver se esse material parecer interessante para os leitores.
Referências:
1) Um guia prático simples para conversão de doses entre animais e humanos
J Basic Clin Pharm. Março de 2016 a maio de 2016; 7 (2): 27–31.
2) MSDS para comprimidos Lyrica Pfizer
3) Tradução da dose entre animais de laboratório e humanos nas fases pré-clínica e clínica do desenvolvimento da droga.
Drug Dev Res. 21 de outubro de 2018 doi: 10.1002 / ddr.21461. [Epub antes da impressão]
4)
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2005/021724s000_MedR_P2.pdf