Príons, cálcio, microbiota, hormônios alimentares e Alzheimer

A luta contra o envelhecimento tem várias direções. Uma delas são patologias neurodegenerativas relacionadas à idade, doenças de Alzheimer e Parkinson. Apesar do estudo ativo de seus mecanismos moleculares, eles ainda não aprenderam a resistir a eles. E isso está se tornando um grande problema para as pessoas mais velhas que são mais propensas à neurodegeneração. Falhas na terapia contra a neurodegeneração estimulam os cientistas a procurar outros fatores-chave envolvidos na patogênese das neuropatologias. Vamos considerar alguns deles com esta revisão.

A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência em idosos com manifestações clínicas de comprometimento cognitivo e funcional progressivo. Hoje, de acordo com dados oficiais, existem 47,5 milhões de pessoas com demência no mundo. 7,7 milhões de novos casos são registrados anualmente. E espera-se que o número de pessoas com demência aumente para 75,6 milhões em 2030 e em 2050 - 135,5 milhões. Hoje, a idade é considerada o principal fator para aumentar o risco de DA.

Patologia A DA é geralmente caracterizada por acúmulos extracelulares de peptídeos β-amilóides (Aβ) em placas senis e depósitos intracelulares de proteína tau hiperfosforilada, que forma emaranhados neurofibrilares. Geneticamente, os alelos da apolipoproteína E (APOE) (ε2, ε3 e ε4) apresentam vários riscos para o desenvolvimento de DA. Indivíduos com o alelo ε-4 têm um risco aumentado em comparação com indivíduos com o alelo ε3 mais comum, enquanto o alelo ε2 está associado a um risco reduzido [1]. Não faz muito tempo, a patogênese da DA pode ter uma longa história e a deposição de amilóide no cérebro pode preceder os sintomas clínicos em 10 a 20 anos [2]. Há evidências de que a DA está associada à inflamação crônica, tanto no sistema nervoso central quanto na periferia [3-5]. Apesar de um longo estudo, o tratamento para a DA ainda não existe. Todas as tentativas de criar terapia eficaz até agora falharam. Portanto, os cientistas estão procurando novas abordagens para esta doença.



Fig. 1 A progressão característica de lesões proteicas específicas em doenças neurodegenerativas, determinadas a partir de testes cerebrais post-mortem. Depósitos beta amilóides na doença de Alzheimer; proteína tau na doença de Alzheimer; α-sinucleína na doença de Parkinson; e TDP-43 para esclerose lateral amiotrófica. Três estágios de neurodegeneração progressiva, da esquerda para a direita, com setas brancas indicando a suposta disseminação de lesões [54].

Disfunção mitocondrial e cálcio

Assim, em agosto deste ano, um artigo de John W. Elrod et al., “A violação do fluxo mitocondrial de cálcio contribui para a progressão da doença nos modelos da doença de Alzheimer” apareceu na Nature Communications. Nele, com base nos resultados obtidos, os autores levantaram a hipótese da importância primordial da disfunção mitocondrial e da sobrecarga de cálcio no desenvolvimento da doença de Alzheimer [6].

A seguir, é apresentada uma citação da versão do sistema de saúde da Temple University deste artigo.

“Às vezes, quanto mais uma pessoa tenta resolver um problema aparentemente insignificante, pior fica. Acontece que as células agem da mesma forma, e tentar compensar o que começa como uma pequena deficiência ou disfunção pode se tornar terrível.
No caso da doença de Alzheimer, os pesquisadores mostraram que a remodelação do transporte mitocondrial de cálcio - que parece ser uma tentativa das células de compensar a produção reduzida de energia e a disfunção metabólica - pode inicialmente ser útil, eventualmente se tornando não adaptativa, contribuindo para uma diminuição da função mitocondrial e das habilidades congruentes .

Um novo estudo publicado na revista Nature Communications é o primeiro a vincular mudanças não adaptativas no transporte de cálcio nas mitocôndrias - células geradoras de energia - à progressão da doença de Alzheimer.
Eis como o líder do estudo, John W. Elrod, explica a essência da descoberta: “A deposição de amilóide e a patologia da tau são consideradas as principais causas da doença de Alzheimer e, como resultado, são a principal direção do desenvolvimento da terapia. No entanto, os principais ensaios clínicos direcionados a esses caminhos falharam em todos os lugares. ”

“Mas até agora ninguém investigou o efeito do transporte alterado de cálcio
de e para mitocôndrias na progressão da doença de Alzheimer. Nosso estudo atual fornece o elo que faltava entre essas duas hipóteses para a patogênese da doença de Alzheimer. ”

O transporte de cálcio nas mitocôndrias desempenha um papel importante em muitas funções celulares e requer a participação efetiva de múltiplas proteínas. Um dos principais reguladores desse processo é uma proteína conhecida como NCLX, que foi descoberta anteriormente no laboratório J. Elrod como participante da regulação do transporte de cálcio das células cardíacas. A expressão de NCLX também é importante para o transporte mitocondrial de cálcio nos neurônios.

Em um novo estudo, John W. Elrod e colegas examinaram o papel da captação mitocondrial de cálcio pelos neurônios na doença de Alzheimer. Para fazer isso, a equipe usou um modelo de camundongo da doença de Alzheimer, no qual os animais possuíam três mutações genéticas que causam patologias relacionadas à idade comparáveis ​​à progressão da doença de Alzheimer em humanos.

Como os ratos com três mutações envelhecem, os pesquisadores observaram uma diminuição constante na expressão de NCLX. Essa diminuição foi acompanhada por uma diminuição na expressão de proteínas que limitam o acúmulo de cálcio mitocondrial, o que leva a uma sobrecarga devastadora de cálcio. A perda de NCLX também foi associada ao aumento da produção de agentes oxidantes que danificam as células.

Para entender melhor o significado fisiológico da perda de NCLX, os cientistas suprimiram completamente a expressão de NCLX no cérebro de ratos com Alzheimer. A análise do tecido cerebral desses camundongos mostrou que uma diminuição no NCLX e a subsequente perda do fluxo de cálcio das mitocôndrias aceleram o acúmulo da patologia beta e tau amilóide.

“Nossos resultados mostram que a remodelação inadequada de vias para compensar a desregulação do cálcio, que pode ser projetada para manter a produção de energia nas células, leva à disfunção neuronal e à patologia da doença de Alzheimer. Além disso, nossos dados indicam que o acúmulo de beta amilóide e a patologia da tau na verdade estão abaixo da disfunção mitocondrial na progressão da doença de Alzheimer, o que abre uma nova direção terapêutica. ” [7]

Microbiota intestinal e dieta

Além das mitocôndrias e cálcio, possivelmente uma dieta e microbiota intestinal também afetam significativamente o desenvolvimento da DA. Desde 2014, os pesquisadores demonstram o papel potencial dos micróbios patogênicos, incluindo intestinais, no desenvolvimento e progressão da DA. Como já se sabe hoje, a microbiota intestinal é um componente importante da saúde humana. Os micróbios intestinais desempenham funções essenciais para a saúde humana, incluindo extração de energia, biossíntese de vitaminas, proteção contra o crescimento excessivo de patógenos, etc. A colonização microbiana do intestino ocorre durante o parto, é muito dinâmica na infância e se desenvolve em uma estrutura adulta por volta dos 3 anos de idade.

Foi estabelecido que alterações na composição de um ecossistema microbiano complexo estão associadas ao desenvolvimento de várias doenças gastrointestinais e metabólicas, incluindo doença inflamatória intestinal, obesidade, resistência à insulina e diabetes [8]. Recentemente, muita atenção tem sido dada à influência da microbiota intestinal na função do sistema nervoso central, que é freqüentemente chamado de eixo do intestino - o cérebro. Alterações no microbioma intestinal estão associadas a condições neurológicas, incluindo distúrbios do espectro do autismo, esclerose múltipla e doença de Parkinson [9-11].

Estudos em modelos animais de DA mostraram que alterações na microbiota intestinal podem afetar a taxa de deposição de amilóide [12,13]. Em pessoas com DA, os cientistas observaram uma diminuição na diversidade microbiana do microbioma intestinal, em contraste com um grupo de controle composto por pessoas de idade e sexo. Foram detectadas diferenças entre os tipos bacterianos, incluindo uma diminuição de Firmicutes e Actinobacteria (incluindo Bifidobacteriaceae) e um aumento de Bacteroidetes no microbioma de pessoas com DA [14].

Juntamente com outros fatores, a dieta pode desempenhar um papel na patologia da DA. Um risco aumentado de desenvolver demência está associado a uma dieta rica em gorduras saturadas e carboidratos simples, o que é chamado de dieta "ocidental". Por outro lado, dietas com alto teor de gorduras mono e poliinsaturadas, vegetais, frutas e proteínas com baixo teor de gordura estão associadas a um risco reduzido de DA [15-17].

Em 2013, a UNESCO incluiu a dieta mediterrânea na “Lista Representativa do Patrimônio Cultural Imaterial da Humanidade” [18]. A dieta de estilo mediterrâneo é uma dieta equilibrada, caracterizada pelo alto consumo de fibras, azeite, frutas, nozes, vegetais e cereais; consumo moderado de peixes e aves; baixo consumo de laticínios, carnes vermelhas, derivados e doces. Bem como o consumo de vinho com moderação [19]. Verificou-se que a dieta mediterrânea está associada a uma diminuição na frequência de certas doenças crônicas, como obesidade, diabetes tipo 2, câncer, doenças cardiovasculares e neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer [17, 20, 21].

Embora os mecanismos subjacentes permaneçam obscuros, evidências recentes sugerem que a modulação do microbioma intestinal e dos metabólitos microbianos é um dos possíveis fatores que mediam os efeitos à saúde da dieta mediterrânea [20, 22].

Em pessoas com transtornos congestivos leves, os cientistas descobriram que certas bactérias estão associadas a marcadores da doença de Alzheimer no líquido cefalorraquidiano. Uma dieta cetogênica mediterrânea modificada (MMKD) alterou os microbiomas intestinais e diminuiu os níveis de um dos principais marcadores da DA, Aß42. O MMKD reduziu os carboidratos, sendo a parte principal da dieta as gorduras e as proteínas derivadas do azeite e do peixe. Vários mecanismos de ação da dieta cetogênica, incluindo diminuição da hiper-excitabilidade neuronal, aumento do metabolismo mitocondrial, diminuição do estresse oxidativo e inibição do mTOR, podem afetar processos patológicos na DA [23].

Após 6 semanas de dieta MMKD, os participantes com comprometimento cognitivo leve, que costumam preceder a DA, mostraram uma diminuição no lactato e um aumento no butirato, além de alterações positivas no microbioma intestinal e uma diminuição no líquido cefalorraquidiano Aß42 [24].

Em confirmação do importante papel da microbiota intestinal na patogênese da DA, três estudos sobre transplante de microbiota fecal foram publicados imediatamente este ano. A microbiota intestinal normal de camundongos saudáveis ​​foi transplantada em camundongos transgênicos com o modelo AD. Em todos os casos, ocorreu uma melhora acentuada na condição de animais com DA: “Nossos resultados mostraram que o uso de FMT (transplante de microbiota fecal) pode melhorar o déficit cognitivo e reduzir a deposição de amilóide (Aβ) no cérebro em camundongos transgênicos APPswe / PS1dE9. Essas melhorias foram acompanhadas por uma diminuição na fosforilação da proteína tau e nos níveis de Aβ40 e Aβ42. Observamos um aumento na plasticidade sináptica em camundongos Tg, enquanto a expressão da proteína PSD-95 e a expressão da sinapsina I aumentaram após a FMT. Também observamos uma diminuição nos níveis de COX-2 e CD11b em camundongos Tg após FMT. Também descobrimos que o uso da FMT causou alterações na microbiota intestinal e nos AGCs (ácidos graxos de cadeia curta). Assim, a FMT pode ser uma estratégia terapêutica potencial para a DA ”[42-44].

Natureza prion das neuropatologias

Também neste ano, veio outra notícia importante sobre a doença de Alzheimer. O primeiro estudo prospectivo foi publicado mostrando um risco aumentado de DA após uma transfusão de sangue. O grupo de estudo consistiu de 63.813 pacientes submetidos a uma transfusão de sangue e o mesmo número de pessoas no grupo controle. O período de acompanhamento foi de 10 anos. Os resultados mostraram que as pessoas que foram submetidas a uma transfusão de sangue têm um risco 1,73 vezes maior de demência e um risco 1,37 vezes maior de Alzheimer do que aquelas que não o fizeram. Os pacientes que receberam transfusão de glóbulos vermelhos lavados tiveram um risco 2,37 vezes maior de desenvolver demência em comparação com aqueles que não receberam [45].

Embora os autores sejam cautelosos em suas conclusões, uma das possíveis razões para essa importante descoberta pode ser a natureza priônica da doença de Alzheimer. E vale a pena contar com mais detalhes.

Um dos primeiros trabalhos inovadores sobre esse tópico foi publicado em 2015 na revista Nature. Sebastian Brandner e colegas examinaram amostras cerebrais post mortem de pessoas que morreram da doença de Creutzfeldt-Jakob, ou "doença da vaca louca". Esta doença tem uma natureza priônica. Pessoas cujo cérebro foi estudado por cientistas foram infectadas como resultado de injeções de hormônio do crescimento infectadas por príons. Eles tinham uma idade média de 36 a 51 anos e, além dos príons, o tecido cerebral continha acúmulos de beta amilóide. Todas essas pessoas não tinham predisposição genética para a doença de Alzheimer. Além disso, os cientistas examinaram 116 pacientes com outras doenças de príons da mesma idade e com mais de 10 anos de idade. Nenhum dos examinados mostrou acúmulo de beta amilóide no cérebro. Isso permitiu que os cientistas sugerissem que o beta amilóide aparecesse no cérebro de pessoas com a doença de Creutzfeldt-Jakob pelo mesmo motivo que os príons - como resultado de infecção com hormônios do crescimento por injeções infectadas [46].

Em 2018, mais dois trabalhos dessa equipe de cientistas foram publicados. A Nature publicou seu artigo no qual relataram os resultados de um estudo de amostras de hormônio do crescimento obtidas da hipófise humana que causou o desenvolvimento da doença do príon. “Dada a importância de nossa hipótese para a saúde pública, iniciamos a identificação e análise bioquímica de frascos de arquivo de c-hGH (hormônio do crescimento). Aqui, mostramos que determinados lotes de c-hGH que foram usados ​​por pacientes com patologia de Creutzfeldt-Jakob e aglomerados de Aβ apresentam níveis significativos de proteínas Aβ40, Aβ 42 e tau. E este material pode causar a formação de placas Aβ e angiopatia amilóide cerebral em camundongos que expressam a proteína precursora de amilóide humana. Esses resultados confirmam a presença de Aβ nos frascos de c-hGH arquivados e são consistentes com a suposta transmissão iatrogênica (isto é, mediada por procedimentos médicos) da patologia da Aβ aos seres humanos ”, concluem os autores do estudo [47].

No segundo trabalho do mesmo ano, S. Brandner et al. forneceu dados mostrando a possibilidade de infecção com beta-amilóides durante operações neurocirúrgicas. “Aqui, apresentamos quatro pacientes que foram submetidos a procedimentos neurocirúrgicos na infância ou adolescência e receberam cerca de três décadas depois de hemorragia intracerebral causada por angiopatia amilóide cerebral grave (CAA). Nenhum desses pacientes apresentou mutações patogênicas associadas ao desenvolvimento precoce da patologia do Aβ. Além disso, identificamos quatro pacientes com histórico de intervenção neurocirúrgica e subsequente desenvolvimento de CAA na literatura ”[48].

Um ano antes, um estudo sensacional de cientistas chineses passou a ser uma sensação. O fluxo sanguíneo foi combinado em camundongos saudáveis ​​e transgênicos com DA, resultando em acúmulos de beta amilóide em animais normais selvagens do cérebro. De fato, a infecção amilóide ocorreu através do sangue de um animal doente para um saudável. “Neste estudo, usando um modelo de parabiose entre camundongos AP transgênicos APsswe / PS1dE9 e seus colegas selvagens, descobrimos que o Aβ humano, derivado de camundongos modelo transgênicos da AD, entrou na circulação sanguínea e acumulou-se no cérebro de camundongos do tipo selvagem e formou-se angiopatia amilóide cerebral e placas Aβ após um período de 12 meses de parabiose. Patologias do tipo AD associadas ao acúmulo de Aβ, incluindo hiperfosforilação da tau, neurodegeneração, inflamação e micro-hemorragias, foram encontradas no cérebro de camundongos parabióticos do tipo selvagem. Até onde sabemos, nosso estudo é o primeiro a revelar que o Aβ originário do sangue pode penetrar no cérebro, formar patologias associadas ao Aβ e causar um déficit funcional dos neurônios ”[49].

O peso dessa hipótese sobre a possibilidade de infecção e a disseminação adicional de beta-amilóide de acordo com o princípio do príon é dado pelo fato de ser apoiado pelo descobridor de príons, o Prêmio Nobel Stanley Pruziner. Em 2019, o trabalho de S. Pruziner e seus colegas apareceu na Science Translational Medicine, na qual eles forneceram novas evidências para essa hipótese [50].

O que chama a atenção: a segunda e terceira neuropatologia mais comum após a DA, a doença de Parkinson e a esclerose lateral amiotrófica, também estão possivelmente espalhadas por todo o corpo de maneira semelhante a um príon. E há uma série de estudos sobre isso [51, 52]. Assim, grupos de alfa-sinucleína, principal participante da doença de Parkinson, conforme descrito em um trabalho recente em 2019, aparecem primeiro no intestino e depois se movem por outros tecidos, como príons. , - , , 20 . “ , . , , , , , — . — , . , , , , ” — , P. Borghammer [53].

«» Z. Zhang . , , - (AEP), - AD, - , [54].

, . . 2019 , J. Weickenmeier ., . , , : « , , . — ». [55].

, AD. , Shelley J. Allen ., AD P. acnes . " P. acnes , , , - . , , , , . ( Propionibacteriaceae ) , , ; , , . , Actinobacteria ( P. acnes ) AD . P. acnes " — [56].

“” AD

, . . — , , . AD, , - -. , GHSR1α. D1 (DRD1). DRD1 GHSR1α Gαq-Ca 2+, .

GHSR1α , , AD.

, , AD AD. , ( ) , .

, β- GHSR1α. , GHSR1α- DRD1 AD. AD , , MK0677 SKF8129. GHSRr1α β-, [25].

, – «» , . , 3 .

, AD . (MetS) AD. AD. AD (IR). IR MetS, AD. , , . Aβ , Aβ . , Aβ , Aβ IR. , AD , , AD 3 [26, 27].

, - , . [28]. (InsRs) , , , , [29]. InsRs [30].

, , , . , [31]. , InsR 1 [32]. , .

, , . , AD [33]. AD InsR (CSF) [34, 35]. , IRS, AD [36,37]. IRS-1, IR, AD [38]. , InsR, , AD [39, 40]. , , IR, AD.

, , AD . TZD , GLP-1 AD . , , AD. , , [41].

. , , , ( ), .

:

:

, , .

, 2016 2018 :

: , .

.

, - , , . , , .
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28987937

, , , :

, : / TLR4
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6418006

? “ ” (, , , , ), , .

, , , .

:

, AD. 2018 PNAS N. Volkow ., , - [57].

2019 , , [58].

. . . , . , , — , .

: . , . .