c ) Terapia fágica

91 anos se passaram desde a descoberta da penicilina, a primeira droga a revolucionar a eficácia do tratamento de doenças bacterianas.

Por quase um século da existência de drogas antibacterianas, muitas doenças foram quase esquecidas. Assim, desde 1947 acredita-se que a Yersinia pestis, a bactéria da peste, culpada pela morte de 150 milhões de pessoas, foi derrotada. E os principais meios da primeira etapa do tratamento foram antibióticos.

No entanto, devido à maior probabilidade de retorno dos esquecidos e do surgimento de novas doenças infecciosas, a Organização Mundial da Saúde vem soando o alarme na última década. As causas do desastre foram negligência, estupidez e evolução. Logo, mesmo um corte normal no dedo pode terminar em morte. Mas novos métodos de luta estão chegando.

Primeiros problemas

Seleção natural de bactérias resistentes a antibióticos

Em diferentes populações bacterianas, moléculas afetadas por antibióticos têm diferentes "sensibilidades". Além disso, as bactérias da mesma espécie podem diferir umas das outras, como flocos de neve - através da diversidade, a vida sempre encontra seu caminho.

Por acaso, algumas bactérias são menos suscetíveis à ação do antibiótico, e algumas das bactérias que sobreviveram ao genocídio darão filhos que crescerão e morrerão, mas terão tempo para deixar seus filhos, que em uma série de gerações criarão uma população "ideal".


Transferência de moléculas de DNA resistentes a antibióticos (plasmídeos) isoladas de cromossomos entre bactérias

O problema não vem sozinho. Os pesquisadores descobriram que algumas bactérias podem transferir genes de resistência para outras bactérias da mesma espécie ou diferentes. A transferência ocorre independentemente de os antibióticos estarem presentes no tratamento ou não.

Desde a descoberta da penicilina, o uso excessivo de antibióticos influenciou significativamente o desenvolvimento de resistência bacteriana - imunidade a antimicrobianos, o que levou ao surgimento de super infecções incuráveis.

Atravesse o Rubicão

Para reduzir a propagação da resistência antimicrobiana, atualmente é usada a ferramenta AWaRe (Access, Watch and Reserve), desenvolvida por especialistas da OMS na forma de uma lista dos principais medicamentos eficazes.

Nesta lista, os antibióticos são divididos em três grupos: Acesso (disponibilidade, medicamentos de primeira escolha), Vigilância (alerta) e Reserva (reserva). Determina quais antibióticos devem ser usados ​​apenas para bactérias específicas que causam as doenças mais comuns, que aumentam significativamente o risco de resistência e quais devem ser usados ​​em casos extremos, com infecções com resistência múltipla.

Na prática, o algoritmo funciona da seguinte maneira. A descarga do corpo do paciente (pus, secreção da ferida, raspagem do brônquio, etc.) é coletada em um frasco estéril e enviada a um laboratório bacteriológico, onde é determinado qual bactéria estava no material, quais antibióticos eram sensíveis e quais eram resistentes .

Se a bactéria não é sensível aos antibióticos de primeira linha, os médicos recorrem a medicamentos menos usados. Alguns deles sempre devem estar em estoque e não devem ser usados ​​onde outros medicamentos possam manusear. Consequentemente, os microorganismos estão menos familiarizados com eles e ainda são sensíveis.

Ironicamente, entre os antibióticos da reserva, existem drogas derivadas das próprias bactérias. Por exemplo, a colistina, produzida em 1949, é derivada da bactéria Paenibacillus polymyxa. Este antibiótico, como outros do grupo da última reserva, era usado, como se acreditava, raramente. No entanto, em 2015, foram encontradas bactérias resistentes à colistina.

Mais de 100 países desenvolveram planos nacionais para combater a resistência antimicrobiana, mas 75% deles não têm meios ou motivação para financiar o plano para o uso adequado de antibióticos.

Em particular, a China, apesar das recomendações internacionais, usou 12 mil toneladas de colistina (preparação de reserva) por ano para engordar porcos e prevenir doenças em outros animais.

Na ausência de um entendimento claro de por que o controle total da propagação da resistência aos antimicrobianos é necessário, a matemática ajuda os pesquisadores de todo o mundo, o que permite simular várias situações e calcular os riscos de desenvolver resistência, inclusive fatais. A ciência com precisão insensível mostra o que ameaça o mundo.

Fiasco farmacêutico

Os infográficos indicam os anos de desenvolvimento de antibióticos, posteriormente trazidos para a prática clínica. O primeiro é a arsfenamina, um produto químico antimicrobiano perigoso que contém arsênico. A última, daptomicina, perdeu eficácia contra algumas cepas de MRSA.

Após a revolução da penicilina nos campos de batalha da Segunda Guerra Mundial, a indústria farmacêutica entrou na era de ouro dos antibióticos. As empresas contrataram pesquisadores, missionários e viajantes de todo o mundo para coletar amostras de solo em busca de novos compostos antibacterianos. Mas a "idade de ouro" rapidamente não deu em nada e, nos anos 80, veio o "inverno dos antibióticos", que continua até hoje.

Hoje, o desenvolvimento de antibióticos fundamentalmente novos é um evento raro. Dos cinquenta medicamentos em várias etapas dos ensaios clínicos, menos de uma dúzia são verdadeiramente inovadores.

Os investidores são guiados pela lógica, não pelas emoções: é difícil aumentar o custo de tais medicamentos, pois o público pode ficar indignado e você não deve confiar em entregas regulares - pelo motivo de o medicamento ser colocado na reserva.

Além disso, depois de passar anos buscando uma nova substância e testes clínicos de eficácia e segurança, as empresas farmacêuticas correm o risco de encontrar resistência apenas alguns meses após entrar no mercado.

De todos os testados em estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, nos últimos anos, apenas oito antibióticos ou combinações dos mesmos foram aprovados: delafloxacina, meropenem + waborbactam, ozenoxacina, plasomicina, eravaciclina, imipenem + cilastatina + relebactam, lefamulina.

A lefamulina, comercializada sob a marca Xenlent, foi o primeiro medicamento aprovado em 20 anos com um novo mecanismo de ação contra a pneumonia bacteriana adquirida na comunidade. É significativo que o fabricante não obtenha nada com o triunfo médico incondicional.

Isso já aconteceu . Assim, a empresa Achaogen, que gastou US $ 250 milhões, durante 15 anos tentou trazer ao mercado um novo antibiótico - plasomicina, após o qual subitamente faliu.

Dada a relevância do problema, outros pesquisadores estão procurando novas abordagens pragmáticas no desenvolvimento de métodos para inibir o crescimento bacteriano.

Cavaleiros do otimismo

A startup desenvolveu uma plataforma para reprogramar bactérias em um bioprinter genético que imprime fragmentos de DNA com até 10 mil pares de bases.

A empresa de biotecnologia Ginkgo Bioworks, com sede em Boston, apoiada pelo departamento militar dos EUA DARPA e pelo capital de risco Y Combinator, em vez de antibióticos mais eficazes, cria probióticos no bioprinter - bactérias úteis destinadas a combater microorganismos resistentes "concorrentes".

Os especialistas da Locus Biosciences estão desenvolvendo um produto igualmente impressionante usando o método de edição de genes CRISPR Cas3. A tecnologia CRISPR é conhecida por usar a enzima Cas9, que atua como uma “tesoura genética” para cortar, editar e substituir fragmentos de DNA.

O Cas3 excede o Cas9 em largura - é capaz de influenciar longos trechos de DNA. O CRISPR Cas3 age propositadamente sobre bactérias e vírus, e não apenas corta, mas apaga efetivamente certas seqüências de DNA - até 100 mil pares de nucleotídeos por vez.

A Locus Biosciences planeja usar essa tecnologia para controlar bactérias perigosas. A favor do método, o grande tamanho da enzima Cas3 atua - ele atua nas células bacterianas, mas é muito grande para penetrar na célula humana e danificar nosso DNA.

Gostaria de terminar o artigo cheio de morte e decepção em uma nota importante. Não estamos sozinhos na luta contra as bactérias. Por bilhões de anos, os vírus bacteriófagos continuaram sendo uma das ferramentas mais poderosas para controlar as populações microbianas, mas dificilmente foram estudados no contexto do sucesso dos antibióticos.


Os fagos estão ocupados fazendo o que amam - atacam a bactéria .

Após a Segunda Guerra Mundial, uma situação paradoxal se desenvolveu. Nos EUA e na Europa Ocidental, os bacteriófagos continuaram sendo o foco de atenção apenas dos biólogos e, nos países do bloco oriental, drogas reais foram criadas a partir de bacteriófagos. Como resultado, a Rússia se tornou líder mundial no número de preparações de bacteriófagos registradas .

Nos Estados Unidos, um renascimento de bacteriófagos ocorreu apenas nos últimos anos. Em maio de 2019, foram publicados os resultados do uso de uma mistura de três tipos de bacteriófagos em um paciente com infecção de difícil tratamento causada por um dos representantes de micobactérias não tuberculosas Mycobacterium abscessus. Os resultados são animadores - o paciente está se recuperando.

A pesquisa já começou em várias outras cepas de bacteriófagos naturais e geneticamente modificadas, mas os medicamentos disponíveis para o consumidor em massa que são eficazes contra certas bactérias só aparecerão em alguns anos.

Apesar das conquistas, estamos no início de uma longa e cansativa luta contra as bactérias - a principal batalha está à frente. Até agora, a maioria dos fagos não foi descrita ou não está disponível para manipulação genética.

Outras ferramentas para resolver o problema antibacteriano também estão longe de serem perfeitas. Enquanto isso, sem aumentar o ritmo da pesquisa química e farmacêutica, enfrentamos décadas difíceis de ameaças globais.

Em setembro de 2019, o Comitê Global de Monitoramento da Preparação ( GPMB) apresentou o relatório Mundo em Risco , que reconheceu a real probabilidade de um patógeno que poderia matar de 50 a 80 milhões de pessoas em uma nova pandemia.