O problema
As mitocôndrias geram energia em todas as células humanas. Mutações no DNA mitocondrial, herdadas ou adquiridas durante a vida, levam a manifestações metabólicas, neurodegenerativas e cardiovasculares do envelhecimento.
A Fundação de Pesquisa SENS desenvolveu
sete estratégias práticas para "reparar" os principais fatores de envelhecimento. Enquanto algumas dessas estratégias estão sendo amplamente estudadas pela comunidade científica, a estratégia de controle de danos mitocondriais
MitoSENS é uma das mais recentes. Nossa teoria é que, usando a expressão alotópica, ou seja, colocando cópias funcionais dos genes críticos do DNA mitocondrial (mtDNA) no núcleo da célula, os defeitos resultantes de mutações no mtDNA podem ser eliminados.
Quando proposta, essa estratégia única e ambiciosa talvez fosse "ousada" demais para muitos laboratórios e organizações de financiamento. Assim, o MitoSENS era um projeto “interno” do SENS que não seria possível sem o apoio da comunidade. Até agora, essa abordagem financiada pela comunidade tem uma grande história que leva a descobertas revolucionárias.
Em 2013, o SENS lançou sua primeira campanha de crowdfunding especificamente para o MitoSENS em parceria com a
LongeCity . Essa pequena iniciativa despertou um interesse considerável e abriu caminho para uma maior arrecadação de fundos em 2015 no
Lifespan.io . Seguiram-se descobertas inovadoras e, pela primeira vez em células humanas, os cientistas
mostraram o trabalho fundamental da abordagem MitoSENS .
Para aproximar sua aplicação clínica, a SRF logo criou um "
modelo de mouse altamente variável ". Este mouse possui uma modificação única em seu genoma nuclear que permite a inserção direcionada de novos genes em um local específico. Usando este mouse, estamos prontos para dar o próximo passo e continuar a terapia genética mitocondrial no modelo animal.
Solução
Os camundongos da linha C57 / BL6MT-FVB (vamos chamá-los de “
Sick Mice ”) têm um defeito genético (mutação no gene mitocondrial ATP8) e exibem vários sintomas relacionados à idade, incluindo diminuição da fertilidade, artrite, diabetes tipo II e distúrbios neurológicos. Como o DNA mitocondrial é herdado apenas pela mãe, cruzar o
rato doente com camundongos machos de outras linhas levará à mesma disfunção mitocondrial.
Usaremos o modelo de mouse mais variável para projetar um novo mouse transgênico ("allotop ATP8 mouse transgênico -
MitoMouse "). Este camundongo terá o gene ATP8, importante para a função mitocondrial, "oculto" no núcleo da célula e, portanto, capaz de ser transmitido à prole, independentemente do sexo.
Nossa hipótese é que machos e fêmeas dos descendentes do
Sick Mouse e do
MitoMice mostrem funções mitocondriais restauradas. Isso significaria a viabilidade da estratégia MitoSENS, mostrando que backups funcionais de genes de DNA mitocondrial no núcleo podem substituir seus análogos mutados em animais vivos.
Finalmente, os ratos serão avaliados quanto a melhorias fenotípicas, como alterações comportamentais, fisiológicas e bioquímicas. O sucesso do projeto estabelecerá as bases para o sucesso da terapia genética em humanos.