Agora, falaremos sobre um novo trabalho realizado com a participação da Inflazome (http://inflazome.com/). Esta empresa está registrada na Irlanda, com sede em Dublin. Inflazome desenvolve medicamentos especializados em doenças inflamatórias. Financiado por várias bolsas espanholas. Sabemos que algumas pessoas desconfiam de pesquisas patrocinadas por empresas de biotecnologia, mas esse não é o caso. Ainda assim, o trabalho foi realizado por meio de doações.
Todo o estudo pode ser descrito em duas frases: os cientistas criaram uma linha de mouse na qual o gene NLRP3 é eliminado. Como resultado disso, os camundongos viveram cerca de 30% mais que o controle e permaneceram mais saudáveis. Aqui está uma olhada no gráfico de sobrevivência. WT, a linha azul é do tipo selvagem, camundongos do tipo selvagem, NLRP3 - / -, a linha vermelha é camundongos com o gene NLRP3 nocauteado. É verdade que certamente não entendemos, mas havia cerca de 60 ratos no total, mas isso não é exato. Eles escreveram aos autores para descobrir com certeza.
E aqui temos que pensar um pouco. Os cientistas finalmente encontraram um gene extra, e se esse gene for reduzido, os ratos podem prolongar sua vida em alguns por cento? Talvez eu também reduza esse gene para mim?
O cético interno nos diz que é muito cedo para se alegrar. E, de fato: os camundongos viviam sob condições chamadas “condições específicas livres de patógenos” - isto é, condições livres de quaisquer patógenos selecionados. Ou seja, esses patógenos que estragam o experimento dos cientistas.
O fato é que o produto do gene NLRP3 é a proteína criopirina, importante para a resposta imune inata. A criopirina é uma proteína citosólica, receptor tipo Nod da família NALP, o principal componente do mesmo tipo de inflamassoma.
O inflammasoma é um complexo multiproteico responsável por ativar a resposta inflamatória. Promove a secreção de citocinas pró-inflamatórias: IL-1β e IL-18. E sua secreção, por sua vez, causa piroptose - este é um tipo de morte celular programada em que a membrana celular se rompe e todo o seu conteúdo é derramado.
Aqui a piroptose é o processo muito importante de imunidade inata de que falamos. A piroptose limita a reprodução de patógenos intracelulares.
Agora precisamos explicar como o gene NLRP3 está associado a doenças cardiovasculares. E aqui está: o nível de inflamação associado a ele após o infarto do miocárdio, com aterosclerose, doença cardíaca coronária, cardiomiopatia diabética, insuficiência cardíaca crônica e hipertensão (Bullón et al., 2017; Liu, Zeng, Li, Mehta, & Wang, 2017) . Bem, em geral, marcadores de inflamação estão associados a doenças cardiovasculares.
Já foi demonstrado que uma exclusão genética (perda de um cromossomo com um gene) de NLRP3 em camundongos melhora sua saúde, atenuando várias alterações degenerativas relacionadas à idade (Youm, 2013). Além disso, o NLRP3 em camundongos idosos aumentou a força e a resistência muscular e impediu um aumento relacionado à idade no número de fibras miopáticas (McBride et al., 2017).
Mas o papel da inflamação NLRP3 na longevidade e no envelhecimento do coração não foi estudado. E no trabalho que estamos falando aqui, os cientistas definem a tarefa de determinar se o nocaute do gene NLRP3 pode afetar a expectativa de vida e potencialmente impedir o envelhecimento do coração.
Para fazer isso, eles realizaram um experimento no qual mediram muitos marcadores diferentes para ratos. Honestamente, a lista desses marcadores me deixou profundamente satisfeito, porque eu mesmo a teria medido.
Estes são os marcadores:
- tolerância à glicose em jejum. Os ratos jejuaram à noite por 16 horas e depois injetaram glicose na cavidade abdominal a uma taxa de 1 g / kg;
- leptina, adiponectina, IGF - 1 no soro;
- biomarcadores séricos: glicose, triglicerídeos, colesterol, ácido úrico, aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase e creatina quinase;
- eletrocardiografia.
E aqui está o que eles fizeram:
- Nos camundongos NLRP3 - / - (com o gene NLRP3 desativado), a expectativa média de vida aumentou 34% em comparação com o grupo controle de animais e a expectativa máxima de vida foi de 29%.
- Os ratos de controle por 24 meses eram mais carecas que experimentais.
- Os experimentais foram mais tolerantes à glicose.
- Os níveis de glicose no sangue e de IGF-1 circulante foram reduzidos em camundongos NLRP3 - / - jovens e idosos, o que indica que a sensibilidade à insulina era maior do que no controle.
- A leptina nos NLRP3 jovens e idosos - / - estava aproximadamente no mesmo nível dos controles, mas a proporção de leptina para adiponectina com um nível aumentado de adiponectina foi menor nos camundongos NLRP3 - / - velhos. A leptina é um regulador de peso, não mudou e tudo bem. A massa de ratos controle e experimentais e a quantidade de alimentos consumidos também não diferiram. Mas um desequilíbrio na proporção de leptina para adiponectina está associado a DCV, síndrome metabólica e doença hepática gordurosa não alcoólica.
- Os lipídios plasmáticos foram menores nos camundongos NLRP3 - / - velhos.
- Os níveis ativos de caspase 1 e IL-1β foram maiores em camundongos controle mais velhos do que em camundongos NLRP3 - / -.
- Níveis elevados de TNF-α, IL-6 e IL-8 foram observados aproximadamente os mesmos nos camundongos controle e NLRP3 - / -. Isso mostra que a perda de NLRP3 não afetou o aumento relacionado à idade em outras vias inflamatórias.
- A massa cardíaca foi maior nos camundongos controle selvagens em comparação aos camundongos NLRP3 - / -. A hipertrofia cardíaca, medida pela espessura da parede do ventrículo esquerdo, aumentou significativamente em camundongos selvagens velhos em comparação com os camundongos NLRP3 - / -
A análise microscópica eletrônica mostrou que o número de autofagossomos acumulados foi reduzido no coração de camundongos NLRP3 - / - velhos. Isso ocorre porque a inibição do NLRP3 causou uma melhoria na qualidade da autofagia no coração durante o envelhecimento. Os dados obtidos mostram que o nocaute do gene NLRP3 impediu muitas alterações relacionadas à idade no coração, mantendo a função cardíaca em camundongos velhos, aumentando a expectativa de vida.
Aqui está outro detalhe importante. Na seção Discussões, os autores dizem que um aumento na tolerância à glicose, uma diminuição na proporção de leptina e adiponectina, bem como a regulação da dislipemia, estão associados a vias comuns, como IGF-1, PI3K / AKT / mTOR, e níveis de autofagia e intracelular de NAD +. Os ratos NLRP3 - / - mais velhos apresentaram baixos níveis séricos de IGF-1. O papel do IGF-1 é contraditório, mas os autores do trabalho escrevem que baixos níveis de IGF-1 no soro são o produto final de uma diminuição na sinalização de insulina / IGF-1, que é conhecida por prolongar a vida em invertebrados e vertebrados (Finkel, 2015 )
O que esse trabalho nos ensina? Qual deles pode ser concluído?
Os autores mediram muitas coisas, portanto as conclusões podem ser diferentes.
Por exemplo: no desenvolvimento de DCV, a inflamação desempenha um grande papel, mas não de qualquer maneira, mas em que a piroptose está envolvida. De fato, o TNF - α, IL-6 e IL-8 não diferiram nos camundongos controle e experimental.
Ou isso: tudo depende de insulina e IGF-1.
Ou isto: em qualquer situação incompreensível, meça o máximo de marcadores possível, mesmo que lhe pareça que a piroptose, a tolerância à glicose e a proporção de leptina / adiponectina não têm nada em comum. Basta pegar o painel de biomarcadores e medir o máximo possível, o resultado será interessante.
Ou o seguinte: é sempre assim com genes - você corta um, todo o sistema funciona. E para descobrir para onde ela está indo, é preciso fazer mapas de genes, preencher bancos de dados e estudar como esses genes se relacionam. Não, é verdade: quem pensaria que a piroptose, ou seja, a capacidade de uma célula estourar e derramar seu conteúdo na matriz intercelular próxima, está de alguma forma relacionada ao envelhecimento, e até através da glicose?
Aqui, vamos dar uma olhada. Os genes não funcionam sozinhos. Estão todos ligados um ao outro, um regula o outro, o efeito borboleta. E a própria emboscada é que vemos muito mal o que afeta o quê. Nós bisbilhotamos como gatinhos cegos, esperando encontrar os alvos terapêuticos certos. Precisamos de um mapa, guiado pelo qual, poderíamos encontrar facilmente um caminho do ponto A ao ponto B. B é a imortalidade))
Por isso, começamos a formar nossa base de todos esses genes associados ao aumento da expectativa de vida. Falaremos sobre isso mais tarde, possivelmente em dezembro.
Nossa tarefa é estabelecer muitos relacionamentos que desempenham um papel decisivo no possível aumento da expectativa de vida humana. Além disso, especificamente este artigo causou muita discussão na comunidade Open Longevity sobre se é possível reproduzir seus resultados. Portanto, também é bom ter uma base nos genes do envelhecimento e da longevidade, avaliando a confiabilidade dos resultados científicos.
Aqui está o
texto completo do artigo que discutimos aqui para reflexão.
D. Bataeva, A. Rzheshevsky, M. Batin.