O que é um relógio epigenético que
escrevi uma vez. Em suma, hoje é o melhor indicador de bioreidade, que reflete com mais precisão o passaporte, quanto nos resta para viver. Por que as horas épicas são tão importantes? Porque acredito que o envelhecimento é um programa epigenético. Alguém chama isso de minha crença religiosa. Sim, não há problema, estou pronto para considerar esta tese como meu "Credo". Bem, ou "Symbol of Jura" - acredito que o envelhecimento é o programa epigenético e o chá o quebra.
Afinal, acredito nisso não apenas assim, mas com base em toda a matriz de dados que hoje cabe na minha cabeça. Em que é dado um lugar especial ao relógio de metilação epigenética. É especial devido ao fato de que, com a idade dos mamíferos, a metilação do DNA não é apenas estocástica "lavada", como se pode supor com a natureza aleatória desse processo, mas muitas vezes se intensifica pelo
contrário , o que geralmente se correlaciona com uma
diminuição na expressão de vários genes
necessários (
necessário , porque que, se não fossem necessários, seriam desativados inicialmente, pelo menos após a puberdade, e não seriam desativados suavemente à medida que envelheciam).
Em geral, as observações de uma diminuição relacionada à idade na expressão dos genes desejados emergem constantemente no campo do estudo dos mecanismos biológicos do envelhecimento. Um pouco mais adiante, voltarei a esse tópico e apresentarei vários trabalhos que mostraram essa diminuição em diferentes espécies.
Ao mesmo tempo, o processo inverso também é observado: alguns genes que são completamente desnecessários para nós, como retransposons maliciosos, não são desativados apenas em tenra idade, mas são mantidos em sete selos, mas por algum motivo as impressões são impressas por algum motivo e esta "quinta coluna" inicia sua atividade, bombardeando nossos genes com suas cópias. Isso leva à hiperativação da imunidade inata, isto é, à notória "inflamação" - uma inflamação estéril relacionada à idade - que é observada em idosos e animais.
Por que nosso corpo permite que os transposons se libertem após uma certa idade? De fato, no exemplo de outros genes, vemos que ele é capaz de suportar ou mesmo aumentar a metilação do DNA com a idade. E para as células germinativas que são forçadas a zerar sua metilação após a fertilização, o corpo possui outro mecanismo de defesa contra os "genes da tesoura" prejudiciais -
piRNA . Então, por que, ao pôr do sol da idade reprodutiva, os transposons podem sair desse controle? O que é isso, conivência indiferente de genes em relação ao “peixe-gato descartável” que cumpriu seu papel reprodutivo ou fenoptose direcionada?
Parece-me que o segundo. Eu vou explicar o porquê. Na natureza, há um exemplo muito revelador de animais sociais: abelhas, formigas, cupins. Deixe-me lembrá-lo que, em alguns tipos de cupins, a casta reprodutiva vive 80 a 120 vezes mais que seus gêmeos idênticos, que seguiram o caminho de trabalho da vida. Assim, em
um trabalho, os autores mostraram que o útero tem a mesma mega-defesa contra transposons, o piRNA, atua há muitos anos e, nos indivíduos que trabalham, diminui em questão de meses:
"É incrível que os genes da via de RNA interagindo com PIWI (piRNA), conhecidos por silenciar [transposons] na linha germinativa de animais multicelulares, tenham sido suprimidos apenas em trabalhadores mais velhos, mas não na casta real".
Bem, ok, transposons são um tópico para um post separado, e neste quero voltar às horas de metilação e analisar em detalhes um
trabalho interessante do grupo de
Vadim Gladyshev , no qual analisaram minuciosamente o que acontece com a metilação à medida que envelhecem (camundongos). Para fazer isso, eles filmaram o perfil de metilação murina já em 16 momentos - ou seja, quase a cada 2 meses de uma vida curta do mouse. E não apenas um “perfil de metilação” de cem ou dois locais, mas estudou até 800.000 locais de metilação diferentes, dos quais pouco mais de 20% mudaram significativamente com a idade.
A propósito, vale a pena notar que, para o artigo, os autores usaram dados sobre alterações relacionadas à idade no metiloma de camundongo obtidas por seus colegas do mesmo laboratório em
um trabalho anterior . Nesse trabalho inicial, primeiro, um relógio de metilação do mouse foi criado e, segundo, foi mostrado que esse relógio diminui a partir de várias intervenções já conhecidas para prolongar a vida do mouse (restrição calórica e tudo isso). A propósito, aqueles relógios de metilação Gladyshev de ratos foram
elogiados pelo próprio Steve Horvath , o mais famoso relojoeiro epigenético.
Um artigo importante do grupo Gladyshev
Pois, em primeiro lugar, qual foi o meu olhar de "crença" capturado neste trabalho? Para estas linhas:
Entre os promotores, encontramos 102 cascatas de genes significativamente associadas a uma diminuição na metilação relacionada à idade e 1162 cascatas associadas a seu aumento. Entre as cascatas com metilação reduzida, havia cascatas associadas ao reparo do DNA, processos imunológicos e inflamação. No grupo em crescimento, as cascatas mais comuns foram associadas a processos de desenvolvimento. As cascatas associadas ao envelhecimento e às intervenções que prolongam a vida, como reações a fatores de crescimento, fator de crescimento semelhante à insulina e TGFβ, cascata MAPK, vias de sinalização WNT e Notch, regulação de células-tronco, resposta ao estradiol e regulação do metabolismo de ácidos graxos, também foram significativamente enriquecidas. bem como vias de regulação transcricional.
Também examinamos a metilação dos próprios genes e encontramos 39 cascatas significativas que perderam a metilação à medida que envelhecem e 987 cascatas cuja metilação aumentou . Nos genes, observamos padrões semelhantes em comparação aos promotores. Cascatas com diminuição da metilação do DNA incluíram reparo do DNA, função imune e cascatas relacionadas à inflamação. As cascatas de metilação aprimoradas incluíram várias cascatas de desenvolvimento, bem como cascatas relacionadas ao envelhecimento, incluindo regulação do envelhecimento e senescência das células, resposta a fatores de crescimento como TGFβ, proliferação e diferenciação de células-tronco, cascata MAPK, WNT, sinalização de Notch e cascatas metabólicas ácidos gordos. Além disso, [neste grupo] foi descoberto um caminho que incluía a própria metilação do DNA, incluindo o gene DNMT1.
Ou seja, o que vemos? Quanto às cascatas de genes em que a metilação aumenta com a idade (que, lembro-me, geralmente se correlaciona com uma diminuição na expressão gênica)
é dez vezes mais do que aquelas em que diminui. Ao mesmo tempo, é interessante ver que a metilação de algumas "engrenagens" do próprio mecanismo de metilação, como DNMT1, também está aumentando, uma das funções da qual é duplicar as marcas de metila quando o DNA é replicado da cadeia inicial para a cadeia. Talvez seja por isso que vários elementos nocivos que estão sob rígido controle repressivo em tenra idade gradualmente "se libertam" à medida que a eficácia dos sistemas que suportam sua metilação diminui. Ao mesmo tempo, é duplamente estranho ver que, por algum motivo, o corpo tem energia e atenção suficientes para perceber novamente os genes anteriormente ativos. Pelo contrário, é estranho para aqueles que não acreditam que os genes possam tentar propositalmente matar esse mesmo organismo. Para nós, as Testemunhas de Fenoptose, tudo é lógico.
Mas você sabe o que é engraçado? Que os autores deste trabalho são estocásticos convencidos, ou seja, pessoas que consideram o envelhecimento não um programa, mas um acúmulo aleatório de danos. Aqui está
como um dos autores do artigo
interpreta o que viu, Alexander Tyshkovsky:
Sobre o relógio [metilação] e seu determinismo. Quando analisamos alterações específicas no perfil de metilação com a idade, vimos dois padrões principais.
O primeiro é o aumento da entropia (explica a mudança no status de metilação com a idade em mais da metade dos locais). Sites que são absolutamente notados começam a desmetilar com a idade e vice-versa. Essas mudanças são determinadas? Sim claro. Eles estão programados? Não, porque eles são explicados por estocásticos puros: o nível de metilação de locais completamente notados não pode se tornar ainda mais alto, só pode cair (o que acontece), o mesmo acontece do lado oposto. Em outras palavras, seu status de metilação se move na direção da média de lados diferentes como resultado de uma queda no controle do status de metilação.
O segundo padrão é uma diminuição na metilação (e um aumento na ativação) de genes associados à manutenção do corpo e à reparação de danos (por exemplo, reparo no DNA e genes de resposta imune). Isso é um programa? Sim Mas não envelhecendo, mas reparando os danos que aumentam com a idade. Quando o carro está com defeito, o proprietário "programado" o leva à oficina de reparos. Mas isso não significa que exista um programa de avaria do carro.
Entropia novamente
Oh, essa entropia. De vez em quando aparece na conversa sobre envelhecimento. Bem, sim, sim, com o envelhecimento, a entropia aumenta - e, por alguma razão, em velocidades muito diferentes em diferentes formas - mas,
como eu já escrevi , não porque alguma lei física a obriga a fazer isso, mas porque os genes permitem que ela faça isso e até ajuda em todos os aspectos. Quando os genes precisam reduzir a entropia do corpo, eles podem fazer isso muito bem - durante a embriogênese, por exemplo, ou à medida que amadurecem. Algumas espécies, mesmo cortando membros na idade adulta, podem crescer, incluindo a cabeça, como planárias. Mas haverá um post separado sobre esse fenômeno, e voltemos à tese de Alexander sobre entropia. Com base em quais dados ele tirou essas conclusões?
A julgar pelos gráficos em seu artigo, com base nesses dados para ratos:
(c) entropia de Shannon dos locais que mudam significativamente (ou não mudam) com a idade.
(d) entropia de Shannon dos locais que aumentam e diminuem significativamente com a idade.... e esses dados para as pessoas:
Alterações relacionadas à idade na entropia do metiloma do DNA humano.
(A) entropia de Shannon dos locais que mudam significativamente (ou não mudam) com a idade em 651 amostras humanas dos 19 aos 101 anos. O teste de permutação foi realizado para avaliar a diferença na entropia entre os grupos em mudança e os em mudança.
(B) entropia de Shannon dos locais que aumentam e diminuem significativamente com a idade em 651 amostras humanas dos 19 aos 101 anos. O teste de permutação foi realizado para avaliar a diferença na entropia para grupos crescentes e decrescentes.Para ser sincero, não vejo muito crescimento na entropia aqui, principalmente entre as pessoas. Em contraste, a entropia média dos locais de metilação é surpreendentemente estável com a idade. Além disso, nos locais humanos onde a metilação diminui com a idade, a entropia geralmente diminui (o gráfico mais baixo, pontos azuis).
Vale ressaltar que a diminuição relacionada à idade na entropia de nossa metilação mostrada nos gráficos é bastante consistente com um fenômeno muito interessante: após 75-80 anos, a disseminação epigenética em diferentes pessoas, em vez de crescer monotonamente, começa a diminuir pelo contrário. A princípio eles viram com os gêmeos:
“Existem evidências experimentais de que as vibrações epigenéticas podem deixar de divergir em pessoas muito idosas. Em estudos com gêmeos, a variação na metilação global do genoma aumentou gradualmente para 75 anos, mas mostrou uma tendência de queda no grupo mais velho de gêmeos (76-88 anos). ”
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22621408
E então e não apenas para eles:
“A divergência epigenética relacionada à idade, paradoxalmente, entra em convergência nas fases posteriores da vida.
Descobrimos que o tecido cerebral das pessoas idosas (> 75 anos) se torna mais parecido, tanto epigeneticamente quanto transcricionalmente, em comparação com as pessoas mais jovens. ”
https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-016-0946-8
Vou me permitir algumas letras - em princípio, observamos algo semelhante na vida. A dispersão nos níveis de saúde das pessoas em uma coorte de 50 a 60 anos é bastante grande: nessa idade ainda há muitos zinger, mas aos 80 anos quase todas as pessoas são decrépitas. Talvez seja isso que reflete a dinâmica da metilação. De fato, isso é muito triste, porque mostra que, por mais que tentemos manter nossos jovens levando um estilo de vida saudável, parece que, até uma certa idade, ainda assim alcançaremos nossos colegas menos disciplinados em termos de decrepitude. Ou seja, nossos caminhos de envelhecimento convergem.
A propósito, é engraçado que a convergência de caminhos antigos
também seja
traçada entre ricos e pobres - o dinheiro pode aumentar significativamente suas chances de sobreviver para 75, mas não para 100:
Ok, voltando aos nossos ratos e sua entropia. A última coisa que eu queria dizer sobre esse assunto é que, se você observar com atenção, fica claro que, durante a grande maioria da vida do mouse, o nível de entropia de sua metilação permanece aproximadamente inalterado - quase até 2 anos de vida (e a expectativa média de vida de um mouse é 2). 5 anos). Aqui estão os mesmos dados do mouse dos autores, apenas em gráficos mais visuais:
Aumentos relacionados à idade na entropia do metiloma do DNA.
(A) entropia de Shannon de 141 amostras de camundongos C57BL / 6, calculadas para cada local.
(B) entropia de Shannon das mesmas amostras, calculada apenas para os locais que mudam significativamente com a idade.Se você fechar as partes certas dos gráficos com a mão (após 22 a 24 meses), quase nenhum crescimento será visível.
Metilação com a idade
Bem, Deus a abençoe, com entropia. Vamos dar uma olhada na própria metilação. Quão verdadeira é a tese de que as mudanças de metilação
"são explicadas por estocásticos puros: o nível de metilação de locais completamente notados não pode se tornar ainda mais alto, apenas pode cair (o que acontece), o mesmo do lado oposto" ? Aqui está um gráfico muito indicativo das alterações de metilação para todas as centenas de milhares de sites que os autores do mesmo trabalho analisaram:
(a) Alterações relacionadas à idade na metilação do DNA, mostradas como um gráfico de densidade representando todos os locais CpG detectados.
(b) O mesmo que em (a), mas os gráficos incluem apenas os sites de CpG que mudam significativamente com a idade.À esquerda, todos os sites em geral, e à direita, apenas aqueles que mudaram significativamente com a idade. O que nós vemos? Com a idade, o quadro global de metilação muda levemente: no gráfico da esquerda, as curvas azuis (ratos jovens) são quase indistinguíveis das vermelhas (ratos velhos). E mesmo se você olhar apenas para sites que mudam significativamente com a idade, a imagem não difere radicalmente. Além disso, as principais alterações ocorrem em uma idade bastante madura (após 20 meses).
Isso é ainda melhor visto se você olhar não apenas para todos os sites, mas para os biologicamente significativos. Por exemplo, nas seções iniciais dos genes (cujo nível de metilação é
inversamente correlacionado com o nível de sua expressão):
Alterações relacionadas à idade na metilação do DNA dos genes. A posição relativa foi calculada para cada gene (0 corresponde ao TSS e 1 ao final do gene) e estendida em ambas as direções até o comprimento do gene. As linhas pontilhadas (amostras individuais) e as linhas grossas (faixas etárias) foram calculadas pelo modelo aditivo generalizado usando locais significativos.A idade em que as curvas começam a ficar muito vermelhas é de 20 a 22 meses. Como pode ser visto no gráfico acima, até essa idade, a metilação das seqüências iniciais dos genes praticamente não muda. E depois disso, não cresce tanto quanto em outros lugares.
E em outras zonas biologicamente significativas, uma dinâmica mais pronunciada é visível. Por exemplo, a metilação de
RNAs não codificadores longos (dnaRNAs), que são um importante mecanismo de "sintonia" epigenética de vários processos celulares. Sua metilação começa a aumentar mesmo na idade "azul" e muda muito mais visivelmente:
Alterações relacionadas à idade na metilação do DNA de certos elementos genômicos.
(A) Alterações relacionadas à idade na metilação de RNAs não codificadores longos. As posições relativas são mostradas como 0 (onde o elemento começa) e 1 (onde o elemento termina) e estendidas a montante (-1) e a jusante (2) de acordo com o comprimento da região genômica. As linhas foram calculadas pelo modelo aditivo generalizado com base nos locais alterados significativamente. O esquema de cores mostra a idade, as linhas pontilhadas mostram amostras individuais e as linhas grossas mostram as faixas etárias.Nos retrotransposons maliciosos, a dinâmica é revertida; sua metilação diminui com a idade:
Alterações relacionadas à idade na metilação de elementos repetitivos no genoma.Além disso, ele também cai a uma velocidade razoavelmente alta e com um início precoce "azul". Ou seja, esses genes saltadores antigos despertam em camundongos muito antes da velhice e, a cada mês subsequente, sua atividade aumenta.
E formalmente - sim, a metilação geralmente cai ou aumenta na direção do valor médio de 0,5. Mas! Se a queda na metilação puder ser completamente explicada pelo processo passivo de sua “diluição” durante a cópia (bem, o DNMT1 não conseguiu reproduzir todas as marcas de metila com 100% de precisão), é difícil explicar o seu crescimento por um processo aleatório. Como a metilação do DNA é um processo ativo, o rótulo de metila na própria citosina não colará. Parafraseando Mayakovsky, se as tags grudarem, alguém precisará dela.
Além disso, vemos que em regiões biologicamente significativas, por exemplo, em promotores ou nos primeiros exons de genes, o crescimento da metilação ocorre com muito mais frequência do que sua diminuição. Aqui é o momento de relembrar a citação dos autores deste trabalho, que citei no início, onde havia 10 vezes mais locais de metilação crescentes do que os que caíam. Aqui neste gráfico muito visual mostra a dinâmica da metilação e outras áreas funcionalmente significativas do genoma:
Inclinação de regressão da regressão linear para todas as regiões genômicas, incluindo apenas os locais significativos, com base na análise RefFreeEWAS.Como podemos ver, o número de áreas funcionais em que a metilação aumenta (declive de regressão> 0) ofusca as áreas em que metila (declive <0). Quero enfatizar as áreas cujo crescimento da metilação
geralmente se correlaciona com uma diminuição na expressão de seus genes - promotores, 5'UTR e os primeiros exons. No gráfico acima, sua metilação aumenta na taxa mais alta: sua inclinação de regressão é de 0,03. A julgar por outros gráficos no artigo, a unidade de medida para esta inclinação é a porcentagem de alteração do nível de metilação em 1 mês de vida do mouse.
Ou seja, o nível de metilação de cada região genômica é normalizado de 0% (não metilado) a 100% (completamente observado) e, portanto, o valor de 0,03 da inclinação da linha de regressão significa que em 1 mês o nível de metilação desses elementos aumenta em média em 3% e por 30 meses - em 90% (ou seja, crescimento sem composição). Um valor negativo significa que a metilação diminui com a idade.A questão razoável é como o nível de metilação das ilhas CpG (ilhas de metilação) cresce a uma taxa de 4% ao mês - porque, em 30 meses de vida média do mouse, a metilação dessas áreas deve exceder o limite teórico de 100%. Talvez este seja um artefato de regressão linear para dados não lineares - assumirei que a metilação dessas regiões aumenta muito nos primeiros 20 meses de vida dos camundongos e praticamente não muda nos demais.Embora ver a taxa de crescimento da metilação dos primeiros exons a 3,5% ao mês também seja muito estranho, porque no gráfico geral das seções iniciais dos genes, vemos que, durante toda a vida do mouse, o nível de metilação deles não aumenta em mais de 20% - de 10% para 30 % (ou até apenas 25%, se você olhar com atenção):Em outros gráficos, a diferença nos níveis de metilação entre camundongos com 3 e 35 meses de idade raramente excede 30%. Portanto, como na regressão dos autores do artigo, tais grandes ângulos de inclinação das curvas resultaram, eu realmente não entendo.O que acontece com os sites de observação de metilação?
A análise de 800.000 locais de metilação é certamente interessante, mas talvez em um corpo tão grande de informações que perdemos alguns processos críticos para o envelhecimento? Antes de tudo, eu examinaria a dinâmica de não todos os locais, mas aqueles incluídos nas horas de metilação, ou seja, locais cuja dinâmica é altamente conservadora entre diferentes animais da mesma idade. De fato, em relógios de metilação, não existem 800.000 locais, mas apenas dezenas ou centenas (dependendo do relojoeiro), e esses locais são especiais, pois geralmente são universais para células que se dividem rapidamente e para dividir lentamente ou não as células com a idade.Aliás, essa é a singularidade do relógio de metilação: o mais preciso deles (por exemplo, o relógio Horvat) mostra quase o mesmo "tempo" nos neurônios, linfócitos e dezenas de outros tecidos:
Quais genes nos relógios mudam mais com a idade?
A propósito, fiquei curioso, mas que tipo de genes existem em que os 10% restantes dos locais estão localizados - ou seja, aqueles em que a metilação é muito diferente entre jovens e idosos? Aqui estão os 20 principais sites de cada lado:Infelizmente, isso não me diz muito - bem, sim, a metilação em alguns ativadores de linfócitos diminui com a idade, aumenta em algumas proteínas ribossômicas, mas, em geral, tudo está nebuloso. Felizmente, há pessoas muito mais inteligentes que também estavam curiosas sobre a resposta para a mesma pergunta e realizaram uma análise mais completa. Estes são Morgan Levin e seus co-autores, criadores das horas de metilação do PhenoAge , que não são projetados para a idade cronológica, mas para, como politicamente corretos, a "era fenotípica". Ou, se descartarmos o politicamente correto, até a morte. Então, em seu relógio, Morgan viu as seguintes mudanças funcionais com a idade:Entre as cascatas que tiveram uma correlação positiva com o envelhecimento ( aumento da expressão ), . ( ): toll- (7, 9, 3, 2), , JAK-STAT, , TNF, NF-kappaB. , — I, , -- , - .. : , JAK-STAT, , .
, DNAm PhenoAgeAccel ( ), , , , . : ; ; ; ; ; - I; - ; - ; ; , ; .
Aqui, meu olhar estava ligado ao seguinte: o fato de que a inflamação crônica cresce com a idade é conhecido há muito tempo, mas ver outra confirmação da ativação global da resposta do interferon do 1º tipo foi muito interessante. Afinal, essa resposta está focada na luta contra vírus (“Achtung, DNA no citoplasma!”). E há evidências ( 1 , 2 , 3 ) de que estamos falando não apenas de vírus externos, mas também de vírus internos - retrovírus de transposão que vivem em nosso genoma, e ativado em algum lugar após 45-50 anos. Andrei Gudkov chegou a cunhar o termo para essa fraternidade - “retrobioma”, e junto com seus colegas mostrouque, se suprimirmos a atividade de retroelementos usando inibidores da transcriptase reversa (que cria o DNA desses retroelementos no citoplasma), a atividade do interferon é significativamente reduzida. Em geral, os transposons são uma música separada que merece seu próprio artigo.Os relógios são diferentes.
A propósito, vale ressaltar que já existem mais de uma dúzia de horas humanas diferentes de metilação, e elas são bastante heterogêneas. O mencionado Morgan Levin e colaboradores realizaram uma excelente análise das horas épicas. Como pode ser visto em sua tabela abaixo, alguns dos relógios foram projetados originalmente para correlação com a idade do passaporte, outros para mortalidade. Em algumas centenas de locais de metilação, em outros - unidades:Alguns mostram um alto nível de sincronização entre os tecidos (o relógio croata inicial ainda está levando aqui), outros são baixos:
Parece-me que isso reflete vários processos epigenéticos relacionados à idade: com certeza, existem alguns processos de envelhecimento epigenético específicos ao tecido e também existem globais. Relógios diferentes revelam diferentes aspectos desses processos. E, é claro, ainda estamos nos estágios iniciais do caminho para desvendar os significados biológicos desses processos. Mas tenho certeza de que essa pista está chegando.
Desativando os genes certos com a idade
Voltando às mudanças funcionais relacionadas à idade, na segunda parte da citação acima de Morgan Levin, eu estava novamente interessado em ver evidências de que, com a idade, a atividade de cascatas de reconhecimento e reparo de danos no DNA diminui epigeneticamente em seres humanos. A propósito, isso contrasta com os dados de ratos, onde o grupo Gladyshev viu a dinâmica inversa.
Mas o que ratos e humanos concordam é que, com a idade, a atividade dos mecanismos de transcrição e tradução de DNA, incluindo a construção de ribossomos, diminui epigeneticamente. Sobre esse tópico, o declínio relacionado à idade na função ribossômica, um pôster do grupo de Moscou do mesmo Vadim Gladyshev da
conferência em Kazan em 2018 me impressionou. Aqui está uma citação do resumo dessa conferência:
Observamos uma diminuição relacionada à idade nos níveis de expressão de muitos genes associados à tradução, incluindo genes envolvidos na biogênese ribossômica e no recrutamento de mRNA. Foi inesperado ver que [nos resultados do perfil das células ribossômicas após a fixação], o número de ribossomos nos códons de início diminuiu com a idade e cresceu nos códons de parada, o que correspondeu à degradação sistêmica da proteostase com o envelhecimento.
Pode-se pensar que apenas um grupo de Gladyshev estuda a diminuição relacionada à idade na função ribossômica do mouse, mas não o grupo de Gladyshev: existem trabalhos de outros grupos que mostram que, com a idade, a atividade de construção de ribossomos e tradução de genes diminui em geral. Aqui, por exemplo,
trabalho em camundongos , que mostraram uma diminuição relacionada à idade na expressão não apenas dos genes ribossômicos, mas também mitocondriais (destacados em vermelho abaixo) nos cardiomiócitos dos camundongos:
E muito recentemente, foi publicado um
trabalho muito bonito em ratos , onde os autores examinaram as alterações relacionadas à idade na expressão gênica em 4 tipos de tecidos: fígado, rins, músculos (panturrilha) e cérebro (hipocampo). Neste trabalho, tópicos semelhantes também são traçados: ativação de genes de imunidade inata (bloco nº 1 no gráfico abaixo) e uma diminuição nos genes da função mitocondrial (bloco nº 7):
Ao mesmo tempo, é interessante observar que a expressão gênica no hipocampo não mudou muito em comparação com os outros três tipos de tecido. Parece que o cérebro, ou pelo menos o hipocampo, está envelhecendo mais lentamente do que outros órgãos. Mas nos músculos e rins, os genes da apoptose aumentam significativamente sua atividade na velhice, o que pode explicar a sarcopenia e a insuficiência renal relacionadas à idade. Veja como os próprios autores resumem suas descobertas:
O mais impressionante é que os caminhos associados à ativação da inflamação foram o tema dominante que observamos; por exemplo, as vias associadas a uma resposta imune inata, inflamação e sinalização de citocinas aumentaram com a idade no fígado, músculos da panturrilha e rins. A regulação relacionada à idade dessas vias também foi observada no hipocampo, embora menos pronunciada. As vias associadas à rejeição do aloenxerto e às respostas alfa e gama interferon aumentaram fortemente com a idade nos rins, fígado e músculo da panturrilha, bem como no hipocampo. O sistema de complemento também aumentou a atividade com a idade nos quatro tecidos. Além da inflamação, a atividade e outras vias de interesse foram alteradas; a cascata apoptótica aumentou no fígado, músculo gastrocnêmio e rins e, em menor grau, no hipocampo, o que indica um aumento geral da morte celular nos tecidos com a idade.
...
As seguintes cascatas foram mais acentuadamente suprimidas com o envelhecimento: mitocondrial; fosforilação oxidativa, transporte de elétrons respiratórios e oxidação biológica - todos eles diminuíram gradualmente com a idade no fígado e nos rins. Foi observada uma supressão acentuada da fosforilação oxidativa e transporte de elétrons respiratórios no músculo da panturrilha. A regulação relacionada à idade da fosforilação oxidativa, transporte respiratório de elétrons e vias de oxidação biológica não era visível no hipocampo. Essas mudanças são consistentes com a idéia de que as mitocôndrias se tornam menos competentes com a idade, privando as células de reservas críticas de ATP, bem como muitos sinais mitocondriais.
Há outras evidências de que os genes necessários são desativados com a idade. Ao mesmo tempo, gostei muito
deste artigo , no qual os autores analisaram a transcrição dos metil e dos glóbulos brancos, e foram capazes de encontrar esses genes nessas células cuja expressão se correlacionava com alterações em sua metilação. Como já mostrado em outros trabalhos, muitas das cascatas de genes que mudam significativamente com a idade estão associadas ao sistema imunológico:
Para analisar os processos associados aos genes que apresentaram correlação entre os níveis de expressão e metilação, realizamos uma análise ontológica de genes para crianças de 80 anos. Foram identificadas 20 áreas GO, das quais 6 (30%) estavam associadas ao sistema imunológico. Numerosas vias do sistema imunológico também foram identificadas ao considerar os processos GO que foram mais vagamente associados a esses genes, onde 39 de 121 (32%) termos estatisticamente significativos do processo GO foram associados ao sistema imunológico. Apenas um termo funcional GO (GO: 0005515 ligação às proteínas) foi associado a CpGs correlacionadas [locais de metilação]. Além do sistema imunológico, caminhos relacionados à resposta ao meio ambiente foram afetados. A análise das vias canônicas revelou 15 vias canônicas, a maioria diretamente relacionada ao sistema imunológico (comunicação entre células dendríticas e assassinas, via antigênica de apresentação, receptor Fcγ, fagocitose mediada em macrófagos e monócitos, diferenciação de células T auxiliares) ou está associada à remodelação citoesqueleto e endocitose (sinalização de integrina, sinalização de actina do citoesqueleto, sinalização de tec quinase, sinalização de paxilina, sinalização de endocitose mediada por caverol).
Mas acima de tudo, gostei da conclusão dos autores destacada em negrito, porque coincide completamente com o meu entendimento:
Acreditamos que certos distúrbios do sistema imunológico dependentes da idade podem ser mediados por alterações na metilação do DNA. Nossos resultados também mostram que hipo e hipermetilação associadas ao envelhecimento são processos diferentes: a hipermetilação pode ser causada por alterações programadas, enquanto a hipometilação pode ser o resultado de processos ambientais e estocásticos.
Os autores deste
trabalho muito detalhado viram algo semelhante:
Vale ressaltar que observamos um nível aumentado de metilação do DNA no locus BACH2 e uma expressão diminuída de BACH2 em células T CD4 + em grupos de meia-idade e longa vida em comparação ao grupo de recém-nascidos. O BACH2 desempenha um papel crucial nas respostas imunes mediadas por células T.
...
Esse fato sugere que a regulação negativa do BACH2 pode estar associada à senescência das células T e pode ser controlada pela hipermetilação do DNA no locus do BACH2, além de modificações nas histonas.
A propósito, como se falou sobre o papel da epigenética na hematopoiese, não posso deixar de mencionar meu outro
trabalho favorito . Nele, os autores desativaram o gene DNMT3A nas células-tronco hematopoiéticas de camundongos, ou seja, o gene de uma das metilases - enzimas que realizam a metilação do DNA. E essas linhas celulares tornaram-se essencialmente imortais:
Aqui, mostramos que as células-tronco hematopoiéticas knockout para Dnmt3a podem se regenerar por pelo menos 12 gerações de transplantes em camundongos, excedendo assim significativamente a vida útil do GSE normal. A caracterização molecular mostra que essa imortalização in vivo está associada à perda gradual e focal da metilação do DNA nas principais áreas regulatórias associadas aos genes de auto-renovação.
Ou seja, após a supressão da atividade de uma das metilases em células imortalizadas dessa maneira, os autores observaram uma diminuição na metilação nas regiões reguladoras dos genes responsáveis pela renovação dessas mesmas células. Uma pergunta razoável surge: por que em ratos comuns esses genes importantes se metilam com a idade? Essas observações sugerem que a degradação das células-tronco hematopoiéticas que observamos à medida que envelhecemos pode muito bem ser causada não por fatores externos (desgaste, fadiga da vida), mas por fatores internos - um programa epigenético relacionado à idade.
E quanto a outros tecidos? Há também observações interessantes. Aqui, por exemplo, que mudanças epigenéticas um
grupo de pesquisadores alemães viu nos tecidos intestinais de ratos (células criptográficas intestinais e células-tronco intestinais):
Encontramos hipermetilação de ambos os genes importantes para a homeostase intestinal (por exemplo, Wnt3a, Cbx6, Pak3, Nr5a2) e genes que são frequentemente suprimidos epigeneticamente no câncer (por exemplo, Cdk, Dkk, a família de genes Sfrp). Esses dados indicam que a hipermetilação dependente do envelhecimento das ilhas CpG pode desempenhar um papel fundamental na perda de funcionalidade intestinal relacionada à idade (suprimindo os fatores necessários para manter a estrutura intestinal e a capacidade de diferenciação) e no desenvolvimento de câncer.
Em geral, parece-me que um conjunto bastante grande de dados já foi acumulado, indicando o papel crucial da epigenética como propulsora de muitas patologias relacionadas à idade.
Não metilação única
A metilação do DNA é uma característica reguladora das redes de genes de mamíferos e outros vertebrados. Mas existem espécies nas quais não existe metilação do DNA ou ela não desempenha um papel regulador na epigenética. Mas essas espécies têm regulação de histonas, que é claro que temos e geralmente é
sincronizada com nossa metilação (configurações de metilação reprimidas coincidem com configurações de histonas reprimidas e vice-versa, a configuração de metilação ativa geralmente coincide com histonas ativas):
Direcionamento da metilação do DNA e metilação do H3K9 para (a) heterocromatina, onde interage com o sistema de metilação do H3K9; e (b) corpos gênicos, onde ele pode interagir com a metilação do H3K36 para direcionar a metilação do DNA nessas regiões. Vários modelos alternativos, mas não mutuamente exclusivos, são mostrados aqui.A propósito, o fato de que todos os eucariotos (incluindo leveduras unicelulares) têm regulação de histonas, e nem todos têm metilação, me faz pensar que a metilação é um mecanismo evolutivo muito mais jovem do controle epigenético.
Mas eu estava distraído. O que eu queria mostrar é que, mesmo em espécies muito mais "primitivas" do que nós ou camundongos, é detectada uma desconexão epigenética dos genes necessários com a idade. Um dos meus exemplos favoritos é
um artigo sobre nemátodos com o título lúdico "Shockingly Early: Cascade Loss of Heat Shock, mediado pela cromatina". Nele, os autores mostraram que, nos nematóides, a cascata de choque térmico é epigeneticamente desativada - um dos principais mecanismos de controle da qualidade das proteínas. Além disso, desliga-se repentinamente e em uma idade bastante precoce: somente dentro de 4 horas após a puberdade:
A resposta ao choque térmico (HSR) é essencial para a proteostase e a saúde celular. No metazo-envelhecimento, o controle de qualidade é reduzido, o que aumenta o risco de doenças conformacionais da proteína. Aqui, mostramos que em C. elegans, a HSR diminui acentuadamente ao longo de um período de 4 horas no início da idade adulta, coincidindo com o início da maturidade reprodutiva.
A repressão por HSR ocorre devido a um aumento nos marcadores H3K27me3 nos locais dos genes de estresse, cujo tempo coincide com a expressão reduzida da H3K27 jmjd-3.1 desmetilase. Isso leva a um estado reprimido de cromatina, que inibe a ligação do HSF-1 e inibe o início da transcrição em resposta ao estresse.
...
Descobrimos que a indutibilidade do HSR diminui de 60 a 70% entre 8 e 12 horas no primeiro dia da idade adulta e coincide com o início da oviposição (Fig. 2F e S2E). Isso sugere que a repressão à HSR é uma retração transcricional ativamente controlada que marca o início da maturidade reprodutiva e pode ser o primeiro evento molecular no envelhecimento. Além disso, a repressão rápida do HSR se correlaciona com uma acentuada deterioração da capacidade dos animais de se recuperar de um choque térmico agudo (Fig. 2G), confirmando que a troca de transcrição no meio do primeiro dia da idade adulta tem efeitos profundos no corpo.
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Nossos dados sugerem que as vias de resposta ao estresse não desregulam gradualmente como resultado de danos estocásticos com a idade, mas são suprimidas rápida e pontualmente quando os animais começam a procriar.
Por que não fenoptose? A propósito, uma paragem epigenética muito semelhante dos sistemas de proteostase (manutenção da qualidade da proteína), apenas em rotíferos, foi observada pelos autores
deste trabalho :
Uma diminuição na homeostase proteica (proteostase) é considerada um dos sinais de envelhecimento entre muitos táxons, e nossos resultados indicam uma diminuição tão tardia na vida de B. manjavacas. A expressão de quase todos os genes associados aos proteassomas aumenta gradualmente ao longo da vida até a transição para o envelhecimento reprodutivo, após o qual a expressão de 31 de 38 subunidades estruturais anotadas dos genes do proteassoma e sua subunidade catalítica diminui 2,4 vezes (Fig. 8); Os resultados da GSEA registram uma diminuição na expressão do gene do proteassoma mais tarde (Fig. 5).
...
Juntos, esses resultados sugerem que grandes alterações nos marcadores epigenéticos podem ser parcial ou mesmo amplamente responsáveis pelo controle de alterações na expressão gênica ao longo da vida, e essa ideia é cada vez mais apoiada pelos resultados de outros sistemas modelo.
A propósito, esta Fig. 5 geralmente mostra de maneira muito clara quantos sistemas-chave diminuem sua atividade no final do período reprodutivo:
Ao mesmo tempo, após a reprodução dos rotíferos, outros 20 a 30% de sua expectativa de vida vivem e os nemátodos em geral todos os 80% - o período fértil do nematóide dura apenas 3-4 dias, após os quais os vermes sobrevivem por mais 2-3 semanas. Por que os genes começam a desligar não apenas sistemas importantes de homeostase, mas também o próprio sistema reprodutivo tão cedo? De fato, teoricamente, do ponto de vista da seleção individual, a extensão da capacidade de reprodução daria a eles uma vantagem evolutiva. Aparentemente, ainda existe pressão de seleção em níveis mais altos de fratalidade do que o nível de um indivíduo, o que fixa tanto a fenoptose quanto a esterilização precoce nessas espécies.
O Alzheimer também é devido à epigenética?
Continuando o tema da degradação epigeneticamente determinada relacionada à idade, não posso deixar de mencionar o
trabalho recente , que até para um "programador" tão ávido é uma surpresa. Nele, pesquisadores americanos mostraram que a doença de Alzheimer pode ser revertida epigeneticamente. Para ser sincero, pensei que o Alzheimer era causado pela morte irreversível dos neurônios e que só podia ser evitado, mas não tratado. Felizmente, isso pode não ser o caso.
Os autores do trabalho acima mencionado observaram que em pacientes com Alzheimer a atividade do receptor de glutamato é epigeneticamente suprimida. O glutamato é o principal neurotransmissor e seus receptores desempenham um papel importante nos processos de memória. Assim, os pesquisadores descobriram que essa supressão ocorre através de um dos mecanismos histônicos da repressão genética. O próximo passo lógico foi tentar bloquear esse mecanismo repressivo e ver o que acontece.
Mas um milagre aconteceu: em camundongos com déficits significativos de memória, após a introdução de inibidores do mesmo mecanismo epigenético repressivo, a memória foi restaurada quase ao nível de animais saudáveis. Os resultados dos testes cognitivos aumentaram após a introdução de um inibidor da repressão genética:
Os ratos FAD exibiram déficits na nova memória de reconhecimento de objetos, memória de trabalho e memória espacial, que foi resgatada pelos inibidores de EHMT1 / 2.
(A) Gráficos de barras (média ± SEM) mostrando a taxa de discriminação dos testes de reconhecimento de novos objetos (NOR) em camundongos do tipo selvagem (WT) versus FAD (5-6 meses de idade) sem ou com o tratamento de BIX01294 (1 mg / kg, sc 3x) ou UNC0642 (1 mg / kg, ip 3x). ** P <0,01, ANOVA unidirecional. (B) Mapas de calor representativos ilustrando o tempo gasto em diferentes locais da arena para novos testes de reconhecimento de objetos de todos os grupos (azul: 0 s; vermelho: ~ 10 s). Locais de romance (indicados por uma flecha) e objetos familiares são rotulados com círculos ou quadrados. (C) Gráficos de dispersão mostrando a taxa de discriminação de novos testes de reconhecimento de objetos em cada um dos ratos examinados de tipo selvagem ou FAD antes e após o tratamento com BIX01294 ou UNC0642. * P <0,05, *** P <0,001, teste t pareado. (D) Gráficos de barras (média ± SEM) mostrando a porcentagem de correção nos testes de memória operacional do labirinto T (WM) em ratos do tipo selvagem ou FAD com ou sem tratamento BIX01294. * P <0,05, ** P <0,01, ANOVA bidirecional. (E) Gráficos de dispersão mostrando a porcentagem de correção nos testes do labirinto T em cada um dos camundongos FAD examinados antes e após o tratamento BIX01294. *** P <0,001, teste t pareado. (F) Mapas de calor representativos que ilustram o tempo gasto em diferentes locais da arena para testes de labirinto de Barnes durante a fase de memória (caixa de escape removida) em camundongos do tipo selvagem versus FAD sem ou com o tratamento de BIX01294 (1 mg / kg, sc 3x) ou UNC0642 (1 mg / kg, ip 3x) (azul: 0 s; vermelho: ~ 10 s). Os locais corretos (indicados por uma seta) e sete furos incorretos são rotulados com círculos. (G) Gráficos de barras (média + / SEM) mostrando o tempo gasto na exploração do furo correto (T1) versus os sete buracos incorretos (T2) na fase de memória dos testes de labirinto de Barnes de todos os grupos. * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001, ANOVA bidirecional. (H) Gráficos de barras (média + / SEM) mostrando o índice de memória espacial (T1 / T2) dos testes de labirinto de Barnes em camundongos do tipo selvagem versus FAD sem ou com o tratamento de BIX01294 ou UNC0642. *** P <0,001, ANOVA de duas vias. (I) Scatter plots showing the spatial memory index in Barnes maze tests in each of the examined FAD mice before and after the treatment with BIX01294 or UNC0642. **P < 0.01, ***P < 0.001, paired t-test. (J) Plots (mean +/ SEM) of spatial memory index in FAD mice treated with BIX01294 (1 mg/kg, sc 3x) or saline at different time points. **P < 0.01, ***P < 0.001, saline versus BIX01294; ##P < 0.01, ###P < 0.001, pre- versus post-injection, two-way ANOVA. Each set of the experiments was replicated between four and five times.É verdade que o efeito dessa terapia foi bastante curto: 7 dias após a administração dos medicamentos, a memória dos ratos piorou novamente para os valores iniciais, o que sugere que leva muito tempo desse mecanismo repressivo da histona para restaurar o perfil epigenético "ruim" da atividade do gene do receptor de glutamato. Mas o mais importante é que vimos os primeiros sinos de uma perspectiva absolutamente surpreendente: a doença de Alzheimer pode ser epigeneticamente reversível.Reversão epigenética
Bem, acho que dei exemplos suficientes de quantas coisas ruins acontecem ao corpo à medida que envelhecem são causadas por mecanismos epigenéticos. No final, eu apenas lembro que há boas notícias nisso - a epigenética é reversível! O exemplo mais impressionante disso é a reversão epigenética através da reprogramação e do rejuvenescimento funcional concomitante das células . Os fatores Yamanaki podem até rejuvenescer as células de doadores centenários: por exemplo, restaurar sua função mitocondrial .Além disso, temos muita sorte que os fatores Yamanaki reduzam gradualmente a idade epigenética. Por exemplo, nesta pré-impressãoisso foi demonstrado em fibroblastos humanos - ou seja, que a diminuição de sua idade epigenética (curva azul no gráfico abaixo) ocorre sem problemas, bem como a diminuição da expressão de genes funcionais, grosso modo, que o fibroblasto permanece um fibroblasto:A descoberta dessa propriedade gradual da reprogramação epigenética nos permite esperar que possamos encontrar uma janela terapêutica segura (por exemplo, marcada com uma moldura amarela no gráfico acima) - isto é, um período de reversão epigenética segura, quando a célula já está rejuvenescida epigeneticamente, mas ainda não perdeu suas características funcionais ( isto é, uma célula da pele permanece uma célula da pele e não se diferencia em uma célula pluripotente).A propósito, eu não era o único que se apaixonou pela programação acima de uma reversão suave à primeira vista. É trazido em suas apresentações por mestres como Steve Horvath ou Mike West . E sim, é bom ver que desde que comecei o epiotkata em 2017, o regimento de epiotkatiks chegou. Isso e os nativos de StanfordA Turn Biotechnologies e o AgeX, que foram re-perfilados no epiotado com sua REVERSE Bioengineering , e Harvard Sinclair, que promoveu o resveratrol e a nicotinamida ontem, e hoje ele está publicando um livro em que diz que o envelhecimento é devido à epigenética e está se preparando ativamente para realizar estudos clínicos sobre o epiotado.E se os relógios épicos refletirem apenas as quebras de DNA?
É verdade que, apesar de compartilhar o otimismo de Sinclair sobre o valor da reprogramação parcial para o rejuvenescimento epigenético, discordo totalmente de sua opinião sobre os mecanismos desse processo. Em seus discursos e uma pré-impressão recente (em colaboração com Vadim Gladyshev, a propósito), ele fala sobre o envelhecimento como uma perda de informação epigenética devido ao acúmulo de ruído epigenético e sobre a reprogramação para restaurar as configurações epigenéticas "corretas" de algum tipo de backup de informações.Dentro da estrutura desse paradigma, Sinclair e seus apoiadores acreditam que os relógios epigenéticos refletem apenas falhas estocásticas de nosso DNA. Assim, os locais de metilação, nos quais os relógios epigenéticos são construídos, nada mais são do que locais simples para reparar quebras de fita dupla que aparecem aleatoriamente com a idade.Devo dizer imediatamente que esta tese me parece falsa. Por pelo menos duas razões. Em primeiro lugar, a metilação dos locais nas epicases varia em diferentes direções. Em metade dos locais cresce, na outra metade cai. Qual desses processos deve refletir o reparo do DNA na tese acima? Em segundo lugar, é de alguma maneira ingênuo supor que, com a idade, o DNA se decompõe em todos nós nos mesmos locais e ao mesmo tempo. Sim, e em diferentes tecidos: o que há no cérebro, o que está no sangue. Afinal, como eu já mencionei, os locais no relógio de metilação croata são universais para 51 tipos de células: ambos se dividem rapidamente e não se dividem.Mas, em apoio à sua tese, Sinclair et al recentemente lançaram outra pré-impressão.com o nome revelador "Deriva epigenética causada por quebras de DNA como causa do envelhecimento de mamíferos". Neste trabalho, eles criaram camundongos transgênicos que poderiam causar quebras de DNA a qualquer momento e tentaram mostrar que quebras excessivas de DNA aumentam a idade epigenética.Para causar essas interrupções, não de forma aleatória, mas sob demanda, os autores introduziram um cassete genético especial com "tesouras genéticas" no genoma dos camundongos, que não era ativo por padrão, mas começava se os camundongos recebessem uma molécula ativadora. Além disso, após a ativação, ela cortou o DNA não onde e onde, mas em 20 locais estritamente definidos (pontos vermelhos na figura abaixo):Assim, sua tese principal de que são as rupturas de fita dupla que causam o envelhecimento, os autores basearam-se apenas no fato de que as horas de metilação (e mesmo assim, apenas na cultura celular) nesses camundongos mostraram um tempo posterior. Os autores não forneceram dados sobre o efeito de tais quebras de DNA na vida útil de seus ratos. Pelo contrário, eles citaram outro trabalho que mostrou que os ratos com mutagênese aumentada vivem tanto quanto os comuns.A propósito, com o próprio relógio de metilação, os autores não tinham tudo sem problemas. Embora eles digam que, após reparar as quebras de DNA em camundongos, a idade epigenética era 1,5 vezes maior, após um exame mais detalhado, verifica-se que 1,5 vezes ocorre em alguns relógios desconhecidos (o gráfico à esquerda está abaixo) aqui no relógio de Gladyshev (gráfico à direita), a diferença nas horas de metilação era de apenas 10%. Ao mesmo tempo, a idade do grupo controle diferiu entre essas duas horas por 2,5 (!) Vezes:E, finalmente, aparentemente, a fim de finalmente afundar sua tese, os próprios autores admitem que os locais de suas quebras induzidas de dupla fita não coincidem com os locais de metilação de suas epíteses. Isso é claramente visto no gráfico anterior, com os cromossomos e os locais de metilação marcados neles (azul) e os locais de quebra (vermelho).À luz desses fatos, o mecanismo proposto para a influência das quebras de DNA na metilação apresentado pelos autores parece muito fraco. Por exemplo, quando um DNA quebra, os complexos repressivos passam irrevogavelmente dos locais de metilação para os locais de quebra para repará-los. Mas isso não se encaixa bem no fato de que, como eu já disse, a metilação dos locais das epiqueses está mudando em direções diferentes. Além disso, a diminuição da metilação com a idade pode ser explicada de maneira mais simples: simplesmente pela erosão estocástica durante a divisão celular. Mas como explicar seu crescimento? De fato, a nova metilação é um processo que consome energia e é improvável que aconteça por acaso nos mesmos locais em todos os indivíduos da mesma idade.Portanto, vejo uma natureza completamente mais plausível do relógio de metilação e do processo epiotado. Acredito que os fatores de Yamanaki recuperam as configurações epigenéticas não porque as configurações jovens foram secretamente registradas em algum lugar do backup, mas porque a reversão do programa de envelhecimento epigenético como estágio inicial da desdiferenciação é um mecanismo claramente incorporado em nossos genes. Talvez o mesmo mecanismo seja usado para rejuvenescer o ovo após a fertilização. Em geral, a linha genital imortal tem alguns truques para o seu rejuvenescimento, graças aos quais o velho ovo está se transformando em um novo indivíduo há milhões de anos sem problemas - espero que um dia eu também possa transformar minha palestra de duas horas sobre esse tópico em um artigo completo.Mas, novamente, eu me distraí. Voltando ao meu amado epiotkat, o próprio fato de que é possível e prossegue sem problemas me diz que a diminuição na expressão de genes que são úteis para o nosso corpo com a idade também é epigeneticamente programada e não acontece aleatoriamente devido a algum tipo de "ruído" " Bem, que tipo de barulho isso está acontecendo com todos da mesma maneira? Como em uma piada sobre um homem morto escorregando 40 vezes seguidas em uma faca.De fato, se fosse um processo aleatório, não teríamos nenhuma hora epigenética, pois a disseminação entre as pessoas seria muito grande e só aumentaria com a idade. Como não haveria reversão epigenética: afinal, a reprogramação é claramente um processo tranqüilo, terminando com uma completa perda de diferenciação e a transformação da célula em pluripotente. Além disso, as configurações epigenéticas da célula pluripotente final (pense embrionária) são claramente diferentes das configurações da célula diferenciada “jovem” do tipo que era antes de ser reprogramada. Ou seja, o fibroblasto antigo está muito mais próximo do fibroblasto jovem em sua epigenética do que da célula pluripotente. Então, qual desses epinastrokes "jovens" são gravados no backup? E quais deles são considerados "jovens"? Antes da puberdade? Logo depois?Em suma. O envelhecimento é um programa. E apenas a falta de vontade de admitir as razões óbvias força os estocásticos a apresentar hipóteses incríveis, a fim de conter a reversão epigenética desse programa em sua imagem do mundo. Mas isso não é assustador, porque não há nada de vergonhoso em equívocos. O principal é aprender com os erros e passo a passo para continuar avançando. Para uma vitória completa sobre o envelhecimento. O programa Amém.