Por que estamos entorpecidos de medo: o efeito da serotonina na locomoção

"Movimento é vida", disse o teto e saiu. Essa piada é bastante "barbuda", mas, como em qualquer piada, também tem alguma verdade. De fato, a maioria dos animais do planeta realmente tem a capacidade de se mover. Em nossa cultura, existem até várias metáforas, frases de efeito e curvas associadas aos animais e seus movimentos: tão rápido quanto um guepardo; lento como uma tartaruga; gracioso, como uma corça, etc. A locomoção (isto é, movimento) e seus aspectos individuais em qualquer criatura são controlados por certos sistemas do corpo, do sistema músculo-esquelético ao sistema nervoso central. Mas existem movimentos que os cientistas anteriormente não podiam associar a nenhum regulador em particular. Isso inclui desaparecer do medo. Um grupo de pesquisadores da Universidade de Columbia descobriu que a serotonina familiar a todos nós é responsável pela "dormência". Como os cientistas chegaram a essa conclusão, por que as moscas Drosophila participaram dos experimentos e quais detalhes foram descobertos? Aprendemos sobre isso no relatório do grupo de pesquisa. Vamos lá

Base de estudo

E aqui novamente, o fruto da mosca, ou melhor, a Drosophila vulgaris (Drosophila melanogaster), torna-se o personagem principal do estudo. Isso se deve ao fato de que essa criatura aparentemente normal tem um número de habilidades únicas, por assim dizer, que são muito apreciadas por cientistas e pesquisadores.


Drosophila também é ideal para estudar locomoção. A mosca da fruta, como muitos outros insetos, tem uma gama bastante ampla de movimentos, que são executados dependendo das circunstâncias. Não é difícil para ela se mover por superfícies difíceis, inclusive de cabeça para baixo no teto. Para que esses esboços de equilíbrio sejam possíveis, o inseto deve regular a velocidade dos movimentos e outros parâmetros cinemáticos.

Em questões de locomoção entre insetos e vertebrados, que têm membros, existem características comuns. Uma dessas características é o uso de pernas / pés com múltiplas articulações.

Drosophila controla sua marcha complexa através das cadeias nervosas na cadeia nervosa abdominal (doravante VNC), que é um análogo funcional da medula espinhal vertebral. O VNC inclui três pares de neurômeros torácicos (T1, T2 e T3), que coordenam os movimentos dos três pares de pernas correspondentes. O VNC recebe comandos do cérebro e transmite instruções motoras através dos neurônios motores para os músculos periféricos.

Os neurônios sensoriais que transmitem informações proprioceptivas * e táteis projetam axônios dos apêndices para o VNC pelos mesmos caminhos fibrosos onde eles se separam ao longo das patas neuropilas * ( 1A ).

Propriocepção * - uma sensação dos próprios músculos, ou seja, consciência da posição das partes do corpo em relação uma à outra e em relação ao espaço ao redor.

Neuropil * - acumulação de processos de células nervosas.

Imagem nº 1: neuromoduladores no sistema nervoso central de Drosophila.

Um fato curioso e um pouco assustador - o VNC é capaz de executar movimentos coordenados dos membros, mesmo em animais decapitados.

Assim, resumindo os dados de estudos anteriores, pode-se supor que é o VNC que contém redes neurais que podem coordenar a flexão e extensão de cada articulação de cada perna da mosca, bem como coordenar a própria marcha.

Verificou-se anteriormente que, para locomoção rápida e estável, os dados sensoriais provenientes das patas são extremamente necessários. No entanto, não se pode argumentar que esse seja o único regulador, pois mesmo com a remoção dos receptores proprioceptivos ou danos aos membros, a caminhada coordenada não é perturbada. Portanto, há algo mais que a regula. Mas o que?

Os cientistas acreditam que esses reguladores ocultos podem ser sistemas de neuromodulação, que incluem dopamina, noradrenalina e serotonina.

Neurotransmissor * - uma substância com a qual um impulso eletroquímico de uma célula nervosa é transmitido entre neurônios, bem como um impulso de neurônios para tecido muscular ou células glandulares.

A dopamina * é um neurotransmissor geralmente associado a um sentimento de satisfação e amor, bem como a funções cognitivas (mudando a atenção de um estágio da atividade cognitiva para outro). A doença de Parkinson refere-se a doenças humanas associadas à deficiência dopaminérgica.

A norepinefrina * é um neurotransmissor comumente associado à vigília. No corpo humano, está envolvido na regulação da pressão sanguínea e da resistência vascular periférica. A norepinefrina também está envolvida na reação de "bater ou correr" quando o corpo está em perigo.

A serotonina * é um neurotransmissor inibitório, isto é, Antipode da dopamina (neurotransmissor de ativação). A serotonina causa contração muscular lisa e facilita a função motora, regula o tônus ​​vascular. Além disso, a serotonina é freqüentemente chamada de "hormônio da felicidade", que é uma afirmação bastante grosseira e imprecisa.

Vale ressaltar que os mesmos sistemas de neuromodulação desempenham funções muito semelhantes em diferentes espécies animais. Por exemplo, a serotonina diminui o ritmo motor em lampreias, gatos e gafanhotos (o trio mais incomum que já vi). Um estudo de Drosophila mostrou que seus neurotransmissores de monoamina * também modulam uma ampla gama de comportamentos.

Neurotransmissores de monoamina * são neurotransmissores e neuromoduladores com um grupo amino, que é conectado ao anel aromático (-CH2-CH2-) através de uma cadeia de dois átomos de carbono.

Verificou-se que a serotonina afeta a diminuição da velocidade da caminhada, modula o sono, a agressão e o comportamento motor associados à ansiedade. Mas a dopamina, pelo contrário, está associada à hiperatividade. Outro neurotransmissor interessante é a octopamina, que demonstrou afetar a hiperatividade causada pela fome. Na ausência de octopamina, os animais se moviam mais lentamente.

Como vemos, o simples rastreamento de uma mosca da fruta nas paredes ou no teto está associado a muitos processos neuroquímicos complexos, que os cientistas decidiram estudar com mais detalhes.

Resultados da pesquisa

Para identificar neurônios neuromoduladores que podem desempenhar um papel na modulação do comportamento da caminhada, os cientistas usaram a expressão de um repórter fluorescente * com Gal4 sob o controle de promotores * que codificam as principais enzimas sintéticas para cada sistema neuromodulador:

• triptofano-hidroxilase (Trh) para serotonina (5-HT);
• tirosina hidroxilase (TH ou ple) para dopamina;
• tirosina descarboxilase 2 (Tdc2) para octopamina e tiramina.

Repórteres * são genes que se ligam às seqüências reguladoras de outros genes para estudar as manifestações dos genes nas culturas celulares.

O promotor * é uma sequência de nucleotídeos de DNA que desempenha um papel importante no processo de iniciação da transcrição (síntese de RNA, onde o DNA atua como molde).

Todos esses mediadores exibem extensa expressão tanto nas células VNC quanto nas células cerebrais.

Os cientistas verificaram ainda que os neurônios da pata são inervados por VNCs neuromoduladores ou neurônios descendentes originários do cérebro ( 1A ).

Inervação * - suprimento de órgãos e tecidos com nervos, o que garante sua conexão com o sistema nervoso central.

Experimentos demonstraram que a inervação neuromodulatória das patas neuropilas ocorre quase inteiramente de interneurônios do VNC, e não de neurônios descendentes no cérebro ( 1B - 1G ).

Interneurônio * (um neurônio intermediário) é um neurônio conectado apenas a outros neurônios.

Portanto, são os neurônios neuromoduladores do VNC que teoricamente podem influenciar a locomoção.Na próxima etapa do estudo, os cientistas verificaram se existem neurônios neuromoduladores suficientes no VNC para modular o comportamento de caminhar. Esses neurônios foram ativados optogeneticamente e a velocidade de caminhada foi medida usando uma análise comportamental do Flywalker.

A análise mostrou que a ativação de populações exclusivamente de VNC serotoninérgicas (ou seja, sem ativação de dopaminérgicos ou octopaminérgicos / tiraminérgicos) reduziu significativamente a velocidade média de mosquitos ( 1H ). Com base nessa observação, os cientistas decidiram concentrar toda a atenção apenas nos neurônios serotoninérgicos ( ^VNC 5-HT).

Para confirmar a teoria da serotonina e excluir a influência de outros neurotransmissores, a imunocoloração foi realizada nos marcadores serotoninérgicos (5-HT), dopaminérgicos (TH), octopaminérgicos / tiraminérgicos (Tdc2), glutamatérgicos (VGlut), colinérgicos (ChAT) e GABA.

Experiências mostraram que a linha Trh-Gal4 controla a expressão em neurônios que expressam 5-HT e que esses neurônios não expressam nenhum dos outros neurotransmissores listados acima. Portanto, neurônios exclusivamente serotoninérgicos estão presentes.

Além disso, foram realizadas experiências práticas, onde os cientistas observaram insetos se movendo livremente através da câmara, o que tornou possível caracterizar o efeito dos neurônios ^VNC 5-HT nas funções motoras.


Figura 2: Os neurônios ^VNC 5-HT modulam a velocidade da caminhada de Drosophila.

Como esperado, a ativação dos neurônios ^VNC 5-HT foi suficiente para diminuir a velocidade média de caminhada ( 2A ). É curioso que a ativação desses neurônios não altere o tempo total de caminhada dos sujeitos experimentais. Isso sugere que não é a atividade geral do indivíduo que muda, mas a velocidade média do movimento (caminhada).

Verificou-se também que a ativação dos neurônios ^VNC 5-HT reduz a velocidade angular absoluta das moscas. Ou seja, indivíduos experimentais andam mais devagar, mas por caminhos mais diretos do que mosquitos do grupo controle.

Os cientistas observam que esse método de pesquisa, embora mostre uma diminuição na velocidade devido à ativação dos neurônios ^VNC 5-HT, mas não pode mostrar em que situações na vida real (no ambiente natural) esses neurônios são geralmente usados ​​para modular a locomoção. Para descobrir, os canais de retificação interna de potássio * Kir2.1 foram usados ​​para inativar constitutivamente os neurônios ^VNC 5-HT.

Canais internos de retificação * são canais de íons através dos quais os íons positivos passam facilmente para a célula, mas não para fora.

A inibição (isto é, a “desconexão”) dos neurônios ^VNC 5-HT faz com que as mosquitas passem mais rápido (2V), o que mais uma vez confirma experiências anteriores. De fato, as mudanças de velocidade causadas pela ativação optogenética ou inibição constitutiva dos neurônios ^VNC 5-HT são opostos um ao outro ( 2C ). Além disso, a inativação do 5-HT ^VNC faz com que os sujeitos experimentais aumentem sua velocidade angular e também aumenta a porcentagem de tempo que o mosquito passa ao caminhar.

Consequentemente, a influência mútua na taxa de ativação ou inativação dos neurônios ^VNC 5-HT sugere que a liberação de serotonina no VNC é capaz de modular a velocidade de caminhada inicial.

A partir das observações acima, conclui-se que a ativação / inativação dos neurônios ^VNC 5-HT variará durante o movimento da crista. Para testar isso, o midge foi colocado na esteira (não, isso não é uma piada) e foi realizada uma visualização funcional do cálcio dos processos 5-HT ^VNC ( S3A ).


Imagem No. S3 (de materiais adicionais): visualização de neurônios ^VNC 5-HT em uma montanha em movimento (refere-se à imagem No. 2).

A análise foi realizada não apenas em todo o corpo, mas também nas fibras da junção cervical, uma vez que a atividade nessas fibras está intimamente relacionada à caminhada ( 2D e 2E ). Os sinais fluorescentes de cálcio dessas células aumentam acentuadamente no início de cada "caminhada" ao longo da esteira ( 2F ). Esses sinais são muito mais fracos quando os mosquitos realizam outros movimentos, como probóscide ou "lavagem". Essas observações sugerem que um subconjunto de neurônios ^VNC 5-HT está ativo durante a caminhada, e não durante movimentos em geral.

Verificou-se também que a atividade desses processos serotoninérgicos se correlaciona positivamente com a velocidade média de caminhada. Portanto, esses neurônios podem se tornar mais ativos quando um indivíduo passa mais rápido.

No entanto, pode-se supor que a redução da velocidade de caminhada após a ativação dos neurônios ^VNC 5-HT pode ser devida à coordenação prejudicada dos movimentos.


Imagem 3: os movimentos continuam coordenados quando os neurônios 5-HT ^VNC são ativados.

Caso contrário, a desaceleração e a ativação do 5-HT ^VNC não ^estão associadas à coordenação. Verifique qual opção está correta analisando os dados do Flywalker.

Os resultados da análise mostraram que a ativação do 5-HT ^VNC não ^é apenas uma conseqüência de uma violação da coordenação, mas muito pelo contrário. O fato é que, com caminhada mais lenta, é necessária maior coordenação dos movimentos, o que foi encontrado em mosquitos durante os experimentos ( 3A e 3C ). A maneira como as mosquitos movem cada uma das pernas durante a caminhada confirma totalmente a ausência de distúrbios na coordenação ( 3B e 3D ). A propósito, mosquitos do grupo controle (nos quais ninguém ativou nada extra) apresentaram movimentos menos coordenados do que mosquitos com neurônios ^VNC 5-HT ativados.

É importante levar em consideração o fato de que os parâmetros de coordenação dos movimentos e os parâmetros da caminhada não podem ser constantes em todos os casos, uma vez que mudam constantemente, dependendo da velocidade do animal. Por exemplo, quando os animais andam mais devagar, a frequência de seus passos diminui, eles dão passos mais longos e diminuem a velocidade de suas patas (isto é, no momento de fazer o passo) patas. Tais mudanças de parâmetros são acompanhadas de mudanças em um ciclo passo a passo, uma vez que a duração da postura (de uma posição separada do corpo durante a caminhada) aumenta e a duração da oscilação permanece basicamente inalterada.

Quando os neurônios ^VNC 5-HT são ativados, essas relações permanecem relevantes e se estendem a uma faixa de velocidades mais lentas ( 3E - 3I ). Quando a montanha diminui a velocidade, usa predominantemente 4 pernas para apoio (uma versão mais estável), enquanto três são usadas para uma etapa rápida. Depois de ativar os neurônios do 5-HT ^VNC , o experimento continua usando exatamente essa marcha ( 3J - 3L ).

Em alguns casos, como comprimento da passada ( 3G ) e duração da postura ( 3I ), a relação entre os parâmetros de movimento e a velocidade após a ativação dos neurônios é uma extrapolação da proporção correspondente em mosquitos selvagens. Porém, no caso da escolha da marcha usando um suporte de três pernas ( 3J ), a proporção de parâmetros e velocidade muda quando esses neurônios são ativados. Em outras palavras, o comprimento da passada e a duração de uma posição individual ao caminhar com a ativação do ^VNC 5-HT são comparáveis ​​aos mosquitos comuns e, no caso de uma marcha do tipo tripé, a relação velocidade-parâmetro muda.

Como já ficou claro, o sistema serotoninérgico é usado para regular a velocidade de caminhada: quando o sistema é ativado, as mosquitas ficam mais lentas e, quando o sistema é inativado, as mosquinhas passam mais rápido. Após essa declaração, os cientistas decidiram verificar se esse sistema é necessário para ajustar a velocidade básica de caminhada de maneira natural.

Para verificar isso, vários experimentos foram realizados quando os neurônios ^VNC 5-HT foram inativados, e o ambiente hospedeiro da montanha facilitou diferentes velocidades de movimento (mudança de temperatura, orientação da posição do corpo, disponibilidade de alimentos e estimulação mecanossensorial).

Curiosamente, todos os indivíduos experimentais com neurônios ^VNC 5-HT inativos continuaram a regular com sucesso sua velocidade ( 4A ).


Figura 4: Alterações nos parâmetros de caminhada quando os neurônios ^VNC 5-HT estavam inativos.

Verificou-se que em todas as condições testadas, indivíduos experimentais com neurônios ^VNC 5-HT estavam inativos vão mais rápido que o grupo controle. Por exemplo, as moscas ficam mais lentas a 18 ° C e mais rápidas a 30 ° C, mesmo quando os neurônios do ^VNC 5-HT estão desconectados.

Assim, a liberação de serotonina no VNC diminui a velocidade de caminhada em uma ampla gama de condições ambientais. Esses resultados são consistentes com um modelo no qual o sistema VNC serotoninérgico atua como um modulador suave e constitutivo da velocidade de caminhada, independentemente de quão rápida ou lentamente essa velocidade é definida por outros mecanismos.

A observação mais curiosa foi que a inativação dos neurônios ^VNC 5-HT afeta a resposta dos mosquitos em resposta a mudanças repentinas no ambiente. Embora os resultados acima mostrem que o sistema VNC serotoninérgico não é necessário por mosquitos para ajustar a velocidade de caminhada da linha de base em muitas situações, o medo é uma situação bastante singular que precisa ser estudada.

Nos mamíferos, o comportamento clássico do susto ocorre em resposta a uma ampla gama de estímulos sensoriais - acústico, tátil, vestibular, etc. Essas reações são incrivelmente rápidas e incluem contração simultânea dos músculos por todo o corpo. Como os mamíferos, Drosophila exibe um comportamento clássico durante um susto - congelamento por uma fração de segundo e, em seguida, um retiro salvador.

Para testar a conexão entre desbotamento, serotonina e a atividade dos neurônios ^VNC 5-HT , várias experiências foram realizadas em dois cenários: escuridão acentuada e vibração acentuada. Em ambos os cenários, os sujeitos demonstram duas reações comportamentais ( 4B , 4C e 4D ): primeiro, muitos de seus indivíduos congelam quase completamente (por 0,25 segundos), depois uma breve pausa (cerca de 1 segundo) se segue e, em seguida, o cume começa a agir de acordo com as novas circunstâncias.

Portanto, o sistema serotoninérgico não apenas serve como fator constitutivo na alteração da velocidade locomotora, mas também é um modulador do desbotamento, independentemente do estímulo que causou medo no morro.

Os pesquisadores lembram que todos os cinco receptores serotoninérgicos de Drosophila - 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B e 5-HT7 - são receptores ligados à proteína G (GPCR). Todos esses receptores podem ter efeitos diferentes na locomoção e na resposta devido ao medo.

Indivíduos com os receptores 5-HT1A ^Gal4 , 1B ^Gal4 , 2A ^Gal4 e 7 ^Gal4 passam mais tempo caminhando, no entanto, a velocidade da caminhada aumenta apenas em indivíduos com 5-HT7 ^Gal4 ( 5A ). Daqui resulta que o 5-HT7 é o principal receptor responsável pelo efeito indireto da serotonina na velocidade de caminhada.


Imagem nº 5: efeito dos receptores serotoninérgicos nos parâmetros de locomoção.

Em seguida, foi verificado o efeito dos receptores na situação com forte vibração. 5-HT7 ^Gal4 e 5-HT1B ^Gal4 copiam quase completamente a reação de desbotamento observada em Trh01, bem como em experimentos de inativação de 5-HT ^VNC ( 5C , 5D e 5G ). Mas 5-HT1A ^Gal4 e 5-HT2A ^Gal4 não mostram uma mudança acentuada na duração da pausa, mas demonstram uma diminuição constante na velocidade final do indivíduo em resposta a um estímulo externo ( 5E - 5G ). A partir dessas observações, conclui-se que diferentes receptores residem em diferentes aspectos da reação do medo.

Para um conhecimento mais detalhado das nuances do estudo, recomendo que você analise o relatório dos cientistas e materiais adicionais .

Epílogo

Neste estudo, foi demonstrado que a serotonina tem um efeito direto na locomoção, bem como na reação do medo. Os cientistas acreditam que a serotonina no momento do susto atua como um sistema de emergência, que causa contração do tecido nas extremidades da montanha, o que causa uma breve pausa subseqüente antes de iniciar o movimento. Essa pausa pode ter um papel importante, porque, nesse momento, o sistema nervoso pode coletar informações adicionais sobre o estímulo que causou o susto e decidir como proceder.

Os experimentos foram realizados em Drosophila, no entanto, os resultados da observação podem ser usados ​​para analisar processos químicos e moleculares em outros animais, incluindo humanos, uma vez que a serotonina e a reação de dormência são extremamente difundidas entre os animais de várias espécies.

No futuro, os cientistas planejam estudar mais detalhadamente o efeito da serotonina na locomoção, bem como estabelecer outros fatores que modulam os movimentos dos animais de uma maneira ou de outra. A principal tarefa para si mesmos, os pesquisadores chamam de criação de um mapa molecular completo dos processos associados à locomoção.




Obrigado pela atenção, fique curioso e tenha um ótimo final de semana a todos, pessoal! :)

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