Senolítica - um problema ou uma solução?

Quando os senolíticos causam a morte de células senescentes, outras células (mais jovens) devem se replicar e substituir as células mortas. Essa replicação celular causa encurtamento dos telômeros, o que pode levar à formação de novas células senescentes. Como o processo de matar células senescentes não é autodestrutivo se novas células senescentes são criadas?

Existem várias maneiras de responder a essa pergunta. Primeiro, basta dar uma olhada nos efeitos fascinantes das drogas senolíticas ou da terapia genética em camundongos mais velhos e modelos de doenças relacionadas à idade. Nesses experimentos, os medicamentos senolíticos restauraram a atividade física e a capacidade de formar novas células progenitoras do sangue e do sistema imunológico ao nível de camundongos jovens, enquanto previnem a hipofunção dos pulmões relacionada à idade, infiltração gordurosa no fígado, enfraquecimento ou parada cardíaca, osteoporose e alopecia. Eles também impediram ou curaram modelos de camundongos de doenças do envelhecimento, como osteoartrite, doenças fibróticas pulmonares, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), aterosclerose, câncer e efeitos colaterais da quimioterapia convencional, além de doenças neurodegenerativas como Parkinson e Alzheimer e muitas outras! Assim, não importa que dano colateral ocorra durante a morte das células senescentes, fica claro que o tratamento senolítico traz muito mais benefícios.

Mas vamos dar uma olhada na causa raiz da questão. Suponha (de acordo com a pergunta) que toda vez que você destrói uma célula senescente , a célula progenitora (uma das células específicas de tecidos parcialmente especializadas que povoam o tecido com células maduras específicas para esse tecido) é replicada para criar uma nova célula. E experimentos mostram que, quando as células senescentes morrem no tecido, as células progenitoras começam a se multiplicar e / ou a funcionar melhor. Mas o motivo não é que as células progenitoras replicem e substituam automaticamente a célula senescente, mas que os fatores inflamatórios ejetados das células senescentes suprimem sua função regenerativa, de modo que a destruição das células senescentes permita que elas voltem a funcionar normalmente. Isso é observado nas células da medula óssea, nas células progenitoras do músculo cardíaco, nas células que compõem os ossos e nas células que compõem as novas células adiposas - tanto em camundongos quanto (em um pequeno ensaio clínico) em humanos!

Bem, os questionadores estão certos? De fato, não. Leva apenas um minuto para perceber que uma dessas replicações pode não ser suficiente para levar a célula- tronco / progenitora à senescência: se esse fosse o caso, é claro, a terapia senolítica não poderia reduzir o número total de células senescentes. Porém, experimentos mostram claramente que o uso de senolíticos reduz o número total de células senescentes nos tecidos.

Além disso, se esses medicamentos não matassem mais células senescentes do que indiretamente, você não obteria os efeitos fenomenais indicados - e, é claro, você os teria em muitos tecidos e muitos modelos de envelhecimento e doenças relacionadas à idade.

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No entanto, mesmo que um curso de senolítica não seja suficiente para causar o envelhecimento de células-tronco, e se você começar o envelhecimento de células-tronco nos tecidos a cada dois cursos - ou a cada três, quatro ou dez? Um único curso de drogas senolíticas pode trazer benefícios puros, enquanto o tratamento cíclico ao longo da vida gradualmente esgota os pools de células-tronco do tecido e, finalmente, satura o corpo com células senescentes e deixa o paciente (camundongo ou humano) pior a longo prazo?

Felizmente, temos pesquisas sobre esse assunto - e eles novamente nos dizem que a resposta é não.

Em um experimento que desempenhou um papel decisivo no desencadeamento de uma revolução nas terapias senolíticas, os ratos foram projetados com um mecanismo genético apoptótico incorporado em todas as suas células que não funcionavam até serem ativadas por instruções em duas partes: expressão do gene p16 , que é característica das células senescentes; e um medicamento ativador que os cientistas poderiam usar para controlar a taxa de atividade senolítica. Depois, os cientistas esperaram até que os animais completassem 12 meses de idade (para os padrões humanos, isso parece uma pessoa com 40 anos) antes de administrar o medicamento pela primeira vez. Em seguida, eles continuaram a administrar o medicamento a cada duas semanas pelos seis meses seguintes e, no total, os animais receberam 13 ciclos de terapia senolítica e eram aproximadamente semelhantes às pessoas com 50 anos de idade.

Os experimentos mostraram claramente que os animais se beneficiaram da terapia senolítica mesmo após muitos ciclos contínuos durante a idade natural média e a idade avançada. Por exemplo, animais cujo mecanismo de autodestruição de células senescentes foi iniciado têm melhor preservação da função renal, e menos deles morreram na idade avançada média e precoce.

Os cientistas estudaram o efeito de vários cursos de terapia senolítica no número total de células senescentes e se eles esgotaram significativamente as reservas de células progenitoras funcionais em animais. Para fazer isso, os cientistas estudaram o efeito da terapia em pré - adipócitos (células que formam células adiposas) no tecido adiposo animal - um local conveniente para pesquisar, porque é fácil de encontrar, e acumula um número considerável de células senescentes.

Após aproximadamente 13 ciclos de terapia senolítica em animais, havia apenas 1/8 do número de pré-adipócitos senescentes em comparação com o controle (Fig. 1 (a)) - uma diminuição clara muito significativa. Mas neste caso, os animais permaneceram células progenitoras funcionais como no controle . (Fig. 1 (b)).



A ativação dos genes senolíticos de "autodestruição" ao longo da vida reduz o número de células senescentes (a), praticamente sem afetar o número de células progenitoras (b) no tecido adiposo. As colunas em (b) c # são diferenças estatisticamente significativas.

Em outro trabalho, os cientistas usaram fisetina - uma substância senolítica derivada de planta - para ratos todos os dias, a partir do momento em que eles já estavam em idade avançada (e, portanto, já tinham um grande número de células senescentes e um número esgotante de células progenitoras) e continuaram. até a morte deles. Este tratamento reduziu o número de células senescentes na maioria dos tecidos em cerca de 50%. Além disso, os animais viveram muito mais tempo, e as alterações relacionadas à idade foram menos pronunciadas em seus tecidos do que nos animais controle.

Removemos o antigo e implantamos o novo

E, no entanto, é importante ter muitas células funcionais para aproveitar ao máximo a terapia senolítica. Isso foi ilustrado em um experimento usando drogas senolíticas ou genes de "autodestruição" no tratamento de modelos animais de osteoartrite . Quando a doença articular foi iniciada por trauma em animais jovens, levou a danos crônicos nas articulações e ao acúmulo de células senescentes na sinóvia (a membrana que circunda a articulação na qual vivem as células que produz um fluido especial que lubrifica a articulação). A destruição das células senescentes reduziu a inflamação nas articulações, impediu sua destruição e aliviou a dor nos animais.

Mas o tratamento senolítico foi muito menos eficaz quando os cientistas repetiram o experimento em animais velhos, e os motivos lançaram alguma luz sobre a nossa pergunta original. Comparados aos animais jovens, os animais velhos acumularam muito mais células senescentes depois que suas articulações foram danificadas, e essas células estavam localizadas em camadas mais profundas do tecido, acompanhadas por osteoartrite mais grave. Talvez isso se deva ao fato de que, em animais mais velhos, mais células já receberam danos consideráveis ​​com o envelhecimento e são muito mais fáceis de se transformar em senescentes. E quando os animais velhos receberam tratamento senolítico, as células saudáveis ​​restantes também não responderam: a carga das células zumbis diminuiu e os animais velhos ainda tiveram algum alívio da dor, mas os genes que ajudaram os animais jovens a restaurar suas articulações danificadas não foram ativados e sua cartilagem não melhorou . Os cientistas acreditam que isso pode ser devido a uma diminuição no número ou na função das células formadoras de cartilagem progenitoras causadas pelo processo de envelhecimento.

Da mesma forma, a destruição de células senescentes em camundongos velhos reduziu o número excessivo de osteoclastos (células destruidoras de ossos) que se acumulam no envelhecimento ósseo, mas não restaurou um suprimento decrescente de osteoblastos formadores de ossos, um número pequeno dos quais, sem dúvida, limitou os efeitos antienvelhecimento do tratamento.

Nos dois casos, a ausência de um aumento no número ou na atividade das células jovens não foi o resultado de danos ao tratamento senolítico: uma redução no número deles já havia ocorrido antes do início do tratamento. Assim, o problema não é que a terapia senolítica deixe de funcionar ou se torne destrutiva ao longo do tempo: concentra-se em apenas um tipo de dano, enquanto o envelhecimento causa doenças devido ao acúmulo de muitos tipos de danos celulares e moleculares em nossos tecidos . A solução é combinar a destruição de células senescentes com injeções de novas células funcionais usando terapia celular . (Nossa análise de trabalhos anteriores sobre terapia senolítica nos modelos da doença de Parkinson para uso clínico em terapia combinada).

E se você voltar à pergunta inicial, também será uma solução se, de repente, acontecer que muitos ciclos de terapia senolítica levarão ao envelhecimento de muitas células-tronco. Mas, como vimos, todas as evidências sugerem que isso não será um problema ao longo de nossas vidas atuais.