Modo de autodestruição: decomposição da cápsula endoscópica devido à luz

Um dos métodos de diagnóstico mais comuns e eficazes para o trato gastrointestinal (trato gastrointestinal) é a endoscopia. O paciente chega ao procedimento, deita-se no cano (como regra, mas nem sempre), e o bom médico introduz uma sonda endoscópica no corpo de maneiras naturais. Há pouco prazer neste processo, para o paciente com tanta precisão. No entanto, esse método permite identificar certos danos nos tecidos ou manifestações de doenças no trato digestivo.

Em 1997, Gaby Iddan e Paul Swain criaram um novo tipo de endoscopia - capsular, quando um paciente engole uma “pílula” com uma câmera que tira várias dezenas de milhares de fotos em algumas horas de trabalho. No entanto, o procedimento para introduzir um corpo estranho no corpo humano está sempre cheio de certos riscos. Uma cápsula descartável, tendo completado seu trabalho, é naturalmente excretada do corpo, mas também ocorrem incidentes quando ela decide ficar longe. Em situações deploráveis, é necessário realizar uma operação especial para removê-lo. Mais precisamente, costumava ser porque os cientistas do MIT (Instituto de Tecnologia de Massachusetts, EUA) desenvolveram um novo tipo de cápsula que se quebra quando exposto à luz. Que material serviu de base para o novo dispositivo, como exatamente o modo de autodestruição é ativado e o que acontece a seguir? Aprendemos sobre isso com o relatório dos cientistas. Vamos lá

Base de estudo

A fundação de um novo tipo de cápsula para endoscopia tornou-se um material especial - um hidrogel. As propriedades de biocompatibilidade e absorção dessa substância se assemelham às características dos tecidos biológicos, o que a torna um material de construção ideal para dispositivos utilizados na medicina. O desenvolvimento de sondas à base de hidrogel está em andamento há muito tempo, e os dispositivos resultantes dela são diversos tanto na finalidade pretendida quanto no método de ativação da autodestruição. As formas mais comuns de controlar as sondas de hidrogel no momento são temperatura, ondas magnéticas, pH e produtos químicos. Todos esses métodos levam a uma certa reação do material da sonda, o que provoca sua ativação ou autodestruição (mas sem grandes "alarmes", como no filme sobre espiões e laboratórios secretos).

No entanto, cada um dos métodos de controle tem suas desvantagens, dizem os pesquisadores. Portanto, o controle térmico pode ter um efeito negativo nos tecidos ao redor do dispositivo, e as ondas magnéticas emitidas pelo próprio dispositivo podem interferir nos diagnósticos mais clássicos (por exemplo, ressonância magnética). A sonda só pode ser controlada com pH se tiver sido introduzida em uma área específica do corpo para caber em uma faixa de pH bastante estreita do dispositivo. O controle químico, no entanto, requer contato direto entre a sonda e o reagente químico, o que também pode afetar adversamente o tecido circundante se esse procedimento complexo não for realizado corretamente.

Em outras palavras, existem vários métodos, mas todos são um tanto ruins ou incompletos. Segundo os pesquisadores, uma sonda capaz de se decompor deve combinar uma série de características importantes: biocompatibilidade, ativação / desativação sem contato, controle espacial, solubilidade e entrega dinâmica (sem métodos invasivos).

As sondas ópticas se encaixam melhor do que outras nesta estrutura. Esse dispositivo pode ser usado em qualquer parte do corpo, mas os cientistas estão especialmente interessados ​​no trato gastrointestinal, porque outros métodos (pH, químico ou térmico) podem afetar negativamente a saúde, devido ao ambiente dinâmico. O gatilho de luz desenvolvido que ativa a decomposição da cápsula não afetará adversamente a saúde do paciente, pois na verdade não afetará o ambiente em que está localizado.



Os hidrogéis são diferentes, portanto, todos respondem de maneira diferente a certos gatilhos (estímulos externos). Os cientistas descobriram que um hidrogel feito de polietilenoglicol (PEG, _{C2nH4n +} 2On _{+ 1} ) polimerizado usando orto-nitrobenzil acrilado (oNB) pode ser ativado quando exposto à luz azul (365-405 nm). Os produtos de decaimento da sonda a partir desse hidrogel são completamente biocompatíveis, isto é, seguro para os tecidos do trato digestivo.

Resultados da pesquisa

Antes de tudo, vale a pena considerar o processo de criação de um hidrogel. Grupos funcionais de acrilato em cada extremidade da cadeia monomérica formam facilmente ligações, formando redes tridimensionais combinadas por polimerização radical.


Imagem Nº 1

Assim, um polímero que contém um fragmento oNB facilmente clivável e é limitado por grupos funcionais de acrilato pode servir como um ligante opticamente sensível (ligante) para qualquer rede de polímeros baseada em ligações de acrilato ( 1A ). A decomposição do vinculador causada pela luz leva a um processo controlado de destruição da própria rede. Além disso, o linker oNB pode ser misturado com linkers acrílicos em várias proporções. Esse recurso permite controlar o grau de deterioração de uma rede polimérica tridimensional de parcial a completa.

A substância base para a síntese do ligante oNB foi o 4- (3- (1-acriloyoxietil) -4-nitrofenoxi) butanoato de PEG ( 1B ).

A técnica de síntese de hidrogel aplicada permite criar géis com uma rede única e uma dupla. Os géis duplos consistem em redes interpenetrantes de polímeros ligados covalentemente. Esta opção é caracterizada pelo aumento da extensibilidade e resistência ao impacto. Estudos anteriores demonstraram propriedades mecânicas aprimoradas de redes interpenetrante de ácido poli (acrilamida) e poli (2-acrilamido-2-metilpropanossulfônico) ( 2A ).


Imagem No. 2: PAAM - poli (acrilamida), abreviado como PAA; PAMPS - poli (ácido 2-acrilamido-2-metilpropanossulfônico), abreviado H-AMS.

Esse tipo de hidrogel (H-AMS / PAA) possui um alto grau de biocompatibilidade. O ego foi até oferecido como material para fazer cartilagem artificial. Além disso, esse material é transparente na faixa de comprimento de onda de 300 a 800 nm, o que o torna um candidato ideal para criar uma sonda com um gatilho de luz.

A rigidez e extensibilidade dos géis H-AMS / PAA podem ser controladas alterando o comprimento e a concentração das cadeias de monômeros que formam a cadeia principal, bem como alterando a concentração do ligante na solução de pré-polímero.

Uma análise comparativa do hidrogel com uma rede única e dupla mostrou que o gel oNB-H-AMS / PAA (rede dupla) é 12 vezes mais forte que o gel oNB-PAA (rede única) ( 2B ). Uma tendência semelhante é observada ao testar géis para compressão. O gel N-AMS / PAA ligado através do ligante de acrilato MBAA (N, N'-metilenobisacrilamida) começa a quebrar a 149 ± 49 kPa, e o gel N-AMS / PAA ligado pelo ligante oNB a 40,8 ± 3,2 kPa. Assim, os oNBs formados com o ligante são menos rígidos do que os hidrogéis formados com o MBAA, o que pode ser devido a um aumento no comprimento da cadeia do ligante fotossensível.

É importante lembrar sobre a compressão, porque a pressão gástrica máxima em uma pessoa varia de 0,01 a 0,013 MPa. Verificou-se que o módulo de compressão do oNB desenvolvido é superior a esses dados.

A citotoxicidade dos géis de rede dupla estava dentro dos limites normais ( 2C ). Para verificar isso, foram utilizadas as células intestinais HT29 e Caco-2, que foram incubadas com géis e, em seguida, foi realizada a análise de viabilidade celular.

A segunda, após o hidrogel, uma parte importante do estudo é a luz, que causa sua decomposição. O grau e a velocidade da decomposição podem ser controlados e variados ajustando vários parâmetros: intensidade da luz, comprimento de onda, composição e distribuição de ligantes oNB sensíveis à luz no gel.

Para verificar o efeito de cada um desses parâmetros nas propriedades mecânicas dos géis, foi criada uma instalação especial para controlar a intensidade da luz e a distância da fonte. Na plataforma da instalação, foi possível instalar de 1 a 5 LEDs emitindo luz com comprimento de onda de 365 ou 405 nm. Um medidor de exposição digital foi colocado na plataforma de amostra, necessário para medir a intensidade da luz de um, três ou cinco LEDs de 365 nm ( 3A ).


Imagem No. 3

A intensidade e a distância da luz devem teoricamente ter uma dependência quadrática inversa, que foi confirmada com sucesso na prática.

A degradação dinâmica dos hidrogéis de oNB em resposta à exposição à luz foi monitorada usando testes reológicos.

Os géis PAA-oNB foram irradiados com uma matriz de três LEDs (365 nm) por 45 minutos, e o módulo de cisalhamento ( G ) foi medido após 0, 15, 30 e 45 minutos ( 3B ). O poder da fonte de luz localizada diretamente acima dos géis (distância 0 mm) diminuiu para 52% após 15 minutos desde o início da decomposição, para 28% após 30 minutos e para 25% após 45 minutos.

Um aumento na distância da fonte de luz para 5, 10, 15 e 30 mm levou a uma diminuição no módulo de cisalhamento para 32, 37, 50 e 95% do seu valor inicial após 45 minutos de degradação do gel. Isso demonstra uma dependência significativa do grau de degradação da intensidade da luz experimentada pelo gel, uma vez que a intensidade da luz cai de quase 11,4 mW / cm ² a uma distância de 0 mm a 0,9 mW / cm ² a uma distância de 30 mm.

Como lembramos, a porcentagem do ligante fotossensível no hidrogel determina o grau de decomposição do gel. A dissolução completa é possível usando exclusivamente ligantes oNB, enquanto a dissolução parcial ocorre quando o oNB é misturado com outros ligantes acrilados.

As medições do módulo de cisalhamento em gel PAA-oNB 0 e 45 minutos após a irradiação foram realizadas em géis com 50, 75 e 90% de conteúdo de ligante oNB ( 3C ). Em cada uma dessas variantes de gel, o restante foi ocupado pelo linker MBAA, necessário para formar uma rede de hidrogel 3D: 50, 25 e 10%, respectivamente. Como esperado, um aumento na fração do ligante clivável pela luz no hidrogel levou a uma diminuição significativa na resistência mecânica do gel após 45 minutos de irradiação com luz com comprimento de onda de 365 nm a 11,4 mW / cm ² . O módulo de cisalhamento dos géis degradados caiu para 85, 52 e 25% de seus valores pré-degradados iniciais para os géis contendo 50, 75 e 90% de ligante oNB, respectivamente.

Um aumento na porcentagem de ligante oNB em hidrogéis reduz a resistência mecânica dos hidrogéis em seu estado pré-decomposto, uma vez que os ligantes MBAA são mais curtos e mais rígidos do que as moléculas de ligante oNB ( 2B ). Assim, existe uma troca entre a sensibilidade à luz e a força mecânica máxima.

Outro parâmetro que altera a resposta de um material à luz é o comprimento de onda dessa luz. Os linkers oNB são sensíveis à luz azul na faixa de comprimento de onda de 365 a 405 nm. Experimentos mostraram que esses géis quebram melhor quando expostos a radiação de alta frequência.

Após 45 minutos de irradiação a 11,4 mW / cm ² e com comprimento de onda de 405 nm, o módulo de cisalhamento em gel cai para 73% do seu valor original e entre 365 nm e 25% ( 3D ). Dada essa sensibilidade ao comprimento de onda do gel irradiado, bem como a capacidade de controlar o tempo de exposição à luz, é possível obter um gel que se decompõe de acordo com os requisitos estabelecidos na fase de projeto.

Como lembramos, a citotoxicidade dos ligantes oNB já foi avaliada no estado do material antes da decomposição (foi estabelecida a biocompatibilidade total). A análise da citotoxicidade após degradação causada pela luz mostrou que os subprodutos da degradação também eram citocompatíveis ( 3E ).

Os pesquisadores nos lembram que, no momento, existem muitos dispositivos para tratamento e diagnóstico que devem estar no trato digestivo do paciente por um certo tempo. A decomposição de tais dispositivos é baseada nas características dos materiais de que são compostos. Freqüentemente, a remoção de tais dispositivos requer intervenção cirúrgica. Um exemplo impressionante é o balão bariátrico (intragástrico), que é colocado no estômago do paciente para reduzir a ingestão de alimentos (tratamento cirúrgico da obesidade). Esses cilindros só podem ser removidos através de cirurgia endoscópica. Outro exemplo são os stents - andaimes ocos cilíndricos, que são colocados nos danos aos órgãos ocos para expandir a área restringida pela doença. Esses dispositivos também são removidos exclusivamente por intervenção cirúrgica.

Em seu estudo, os cientistas propuseram a troca desses dois dispositivos (cilindros e stents) para que se decomponham por conta própria devido à exposição à luz no corpo do paciente, sem a necessidade de cirurgia.

Projeto de balão bariátrico auto-decomposto à base de hidrogel

Criar um balão a partir de um hidrogel é repleto de problemas, pois esse dispositivo deve funcionar em condições bastante difíceis, pois vários fatores estão presentes ao mesmo tempo: temperatura corporal, acidez estomacal, umidade, população bacteriana, elementos enzimáticos. Além disso, o dispositivo deve inicialmente ser pequeno o suficiente para passar facilmente pelo esôfago e, ao atingir o estômago, expandir para o tamanho funcional necessário, o que elimina novamente a necessidade de intervenção cirúrgica. Além dos efeitos químicos e físicos, também existem mecânicos, falando exageradamente. O dispositivo no estômago deve funcionar corretamente, apesar do peristaltismo com uma força de 3 N.


Imagem No. 4

Após a ativação da decomposição, o balão começará a diminuir de tamanho, portanto, deve se tornar pequeno o suficiente ( 4A ) para passar pelo piloro (esfíncter, que realmente separa o estômago do duodeno).

Os cientistas criaram um balão a partir de uma concha elástica porosa de polímero preenchida com uma substância que incha rapidamente quando molhada. O hidrogel de oNB, moldado na forma de um pino de tampa, é entrelaçado através da extremidade aberta do cilindro, vedando-o e impedindo que a carga de enchimento escorra da carcaça de polímero do cilindro ( 4B ). Como material, foi escolhida uma composição de hidrogel forte, mas suficientemente elástica, consistindo em PAA 4 M e 0,1 mol% de oB.


Demonstração de expansão do balão de hidrogel criado dentro do estômago.

Testes preliminares do balão no fluido gástrico artificial nos permitiram otimizar muitos parâmetros, incluindo o grau de porosidade da casca do polímero e a composição do material de enchimento (hidrogel). Assim, os parâmetros ideais de projeto foram alcançados: taxa de expansão do cilindro, taxa de expansão e tempo de retenção da forma. As membranas de látex continham uma matriz de poros de tamanho de 300 μm, que foram preenchidos com poliacrilato de sódio (150 mg) e PolySnow (1350 mg).

O balão projetado foi aumentado em 22 vezes para 71 ml, em comparação com o volume original. A expectativa de vida desse volume foi de 24 horas.

Em seguida, os cientistas decidiram verificar como o balão responderia às forças peristálticas compressivas do estômago. Para isso, foi realizado um teste no qual a pressão cíclica (10 N) foi aplicada ao dispositivo por 24 horas após o inchaço. As observações não revelaram nenhum dano mecânico ao casco ou hidrogel, o que foi confirmado pela ausência de vazamentos no material de enchimento.

Em seguida, o ponto central da haste de hidrogel foi irradiado com luz com um comprimento de onda de 365 nm a 11,4 mW / cm2 por 30 minutos e depois foi verificado novamente usando pressão cíclica. O hidrogel enfraquecido pela luz não podia suportar uma força de 3 N, então a carga vazou. Portanto, esse dispositivo funcionará perfeitamente no ambiente gástrico e, se necessário, sua remoção é suficiente apenas para ativar o sinal luminoso, o que levará ao enfraquecimento do hidrogel.

Testes no mundo real foram realizados com a participação de porcos Yorkshire, pesando de 65 a 85 kg, uma vez que seus parâmetros anatômicos do trato gastrointestinal são muito semelhantes aos humanos.

Os cilindros foram inseridos através do esôfago. O inchaço bem-sucedido foi confirmado por endoscopia e radiografia ( 4C ). O dispositivo funcionou totalmente no estômago, sem qualquer dano e sem efeitos negativos no corpo do porco. Em seguida, usando um endoscópio modificado, a luz foi ativada (3 LEDs, 365 nm, 11,4 mW / cm ² ), que por sua vez ativou o processo de decomposição ( 4D ). Este método de ativação é invasivo, pois é necessário introduzir um endoscópio para ligar os LEDs. No entanto, um segundo método não invasivo foi criado por meio de um LED em uma bateria com um ímã que, quando introduzido pelo esôfago, se conecta ao balão e ativa sua decomposição ( 4E ).


Acoplamento endoscópico do LED e balão dentro do estômago.

Após conectar com sucesso o LED e o balão, a luz foi deixada acesa por 70, e não 30 minutos, para verificar a diminuição na intensidade da luz de 11,4 a 5,19 mW / cm ² , mantendo uma densidade de energia constante (25,2 J / cm ² ).

O encaixe dos LEDs ocorreu alguns minutos após a colocação no interior do estômago, enquanto o balão e o LED flutuavam no líquido gástrico. O peristaltismo do estômago levou ao fato de que os dispositivos estavam próximos o suficiente um do outro, o que ativou a atração magnética do LED ao balão. Após a ativação da decomposição (após 6 horas), foi realizada radiografia repetida ( 4F ), mostrando uma redução significativa no tamanho do balão.

Os cilindros, cuja decomposição foi causada por um endoscópio e um LED autônomo, diminuíram em volume para 68% e 70% do inicial, respectivamente ( 4G ), uma hora após a ativação da decomposição.

Os pesquisadores afirmam que seu método de realmente ativar o balão através de exposição endoscópica ou através de um LED magnético é apenas uma opção. No futuro, você poderá criar métodos mais convenientes que não exijam o mesmo endoscópio. Também será necessário estudar o tempo necessário para conectar o LED e o balão, pois existem várias variáveis ​​que afetam esse indicador: tamanho do estômago, estado do estômago (saciedade / fome), conteúdo do estômago, etc.

Projeto de stent autodegradável à base de hidrogel

Com base no hidrogel, foi criado um stent para instalação no esôfago para potencial suporte estrutural e / ou administração local de medicamentos. Um anel cilíndrico simples ( 4I ) foi criado a partir de um hidrogel oNB com esferas de poli (e-caprolactona) (PCL). O PCL é um polímero amplamente utilizado para liberação controlada de medicamentos ( 4H ) O material do dispositivo continha 4 M H-AMS e 4 mol% do ligante oNB.

As inserções de PCL no anel foram especialmente coradas com uma mistura de sulfato de bário para torná-las radiopacas, o que as torna visíveis através de raios-X no interior do esôfago do porco ( 4J ).

Antes das observações práticas, verificou-se que os stents criados são capazes de suportar vibrações peristálticas das paredes do esôfago.Após a decomposição ser ativada, verificou-se que a resistência peristáltica à compressão do stent caiu para 25% do seu valor inicial ( 4K ). Posteriormente, o peristaltismo do esôfago levou à destruição completa do stent ativado pela luz e à sua completa remoção do esôfago ( 4L ). Daqui resulta que esses dispositivos estarão em um local fixo e desempenharão suas funções, resistindo com sucesso ao peristaltismo, até que a decomposição da luz seja ativada.

Para um conhecimento mais detalhado das nuances do estudo, recomendo que você analise o relatório dos cientistas e materiais adicionais .

Epílogo

Neste trabalho, os cientistas descreveram não um novo tipo de dispositivo, mas um novo método para sua fabricação, baseado no uso de hidrogel e substâncias fotossensíveis, cuja ativação leva à decomposição de todo o dispositivo. Os dispositivos existentes no momento não podem ser simplesmente removidos do corpo do paciente sem o uso de nenhum dos métodos de intervenção invasiva, seja endoscopia ou operação real. Certamente, esses métodos não diferem em particular o perigo para o paciente ou na dificuldade de se apresentar para um médico experiente; no entanto, livrar-se deles pode facilitar a vida de ambos.

Os dispositivos, tendo completado sua tarefa, simplesmente se desintegram em partes que são excretadas do corpo naturalmente. Além disso, os pesquisadores observam que a técnica desenvolvida também pode ser usada para criar dispositivos auto-decompostos que transportam medicamentos para as partes desejadas do corpo. Seja como for, este trabalho certamente atrairá todos aqueles que pelo menos uma vez na vida tiveram que engolir uma sonda endoscópica.

Obrigado pela atenção, continuem curiosos e tenham uma boa semana de trabalho, pessoal. :)

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