William Coley-癌症免疫疗法的先驱

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威廉·科利(William B. Coley)(1862-1936)在1891年首次将链球菌引入到患有无法手术的癌症患者中,现在被认为是癌症免疫疗法的先驱。 在接下来的40年中,他为1000多名患者引入了细菌学药物。 随后,这些药物被称为Kolya 疫苗 (或毒素 )。 科尔和其他使用他的方法的医生报告了极好的结果,尤其是在治疗骨骼和软组织肉瘤的患者中。

但是,尽管提供了所有的努力和证据,但Kolya的方法在他一生中并未得到广泛使用,也没有被引入医学实践。 直到现在,当科学研究再次引起人们对免疫疗法的兴趣时,Kolya在医学上的优点才得到认可。

威廉·布拉德利·科利(William Bradley Coley)于1862年出生在康涅狄格州的一个古老家庭中。 他曾就读于耶鲁大学,后来于1988年毕业于哈佛医学院。 大学毕业后,他开始在美国第一家癌症医院纽约纪念医院实习。

1890年,他的首批患者之一是17岁的伊丽莎白·达西埃(Elizabeth Dashiel),他是约翰·洛克菲勒(John Rockefeller)的密友。 伊丽莎白因手臂上的肿瘤而向威廉·科利求助,后来被诊断为尤因氏肉瘤。 尽管前臂被截肢,伊丽莎白在10周后因多处转移而死亡。

如此迅速的致命癌症扩散深深地震惊了威廉·科利。 他决定尽一切努力寻找更有效的治疗方法。 他在纽约医院研究了患者的病史,发现其中一名患者异常病例,该患者在七年前患有无法手术的颈部恶性肿瘤,在患者染上丹毒(或猩红热)后完全消退。 该患者因无任何疾病迹象而出院。 威廉·科利(William Coley)亲自决定寻找并检查这位住在曼哈顿的患者。 一段时间后,科里亚终于找到了德国移民斯坦(Stein)这个病人,却没有发现任何残留癌症的迹象,也就是说,斯坦因颈部恶性肿瘤而被完全治愈。

科尔开始研究医学文献,发现了自18世纪以来不同年份的许多类似病例的迹象。 令人奇怪的是,这些消息来源之一是曾经当过医生的作家安东·契kh夫。

Kolya开始选择性地感染猩红热患者,其中一些患者已开始治愈癌症,尽管由于丹毒本身是一种非常严重的疾病,仍有许多患者因感染而死亡。

然后,科里亚(Kolya)开始使用被热杀死的猩红热死细菌,而不是活感染。 事实证明,与活细菌相比,这种作用非常微弱,但是Kohl继续进行实验,最终找到了正确的组合。 对于引起猩红热的死细菌(化脓性链球菌),他开始添加因另一种感染-粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)而被热杀死的细菌,并取得了良好的治疗效果。 死亡细菌的最终混合物被称为Kolya疫苗Kolya毒素

Kolya的治疗方法如下:每天他给患者静脉注射Kolya疫苗的溶液,此后患者开始发烧,持续发烧数小时。 每天对患者执行此过程,持续3周至2个月。

唯一幸存下来的患者是现年77岁的唐纳德·弗利(Donald Foley)。 他在13岁时被诊断出患有骨癌。 诊断后,医生告诉他的父母,如果他的手臂被截肢,他将可以再活约3个月。 唐纳德的父母拒绝截肢,求助于威廉·科利。 每天进行21天的手术后,病情完全恢复,此病从未复发。

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唐纳德·弗利(Donald Foley)-威廉·科利(William Coley)的最后一名病人,至今存活

但是,尽管Kolya付出了所有努力并提供了证据,但他一生中并未广泛使用该方法,也没有引入到医疗实践中。 在这个问题上,从政治上正确的观点是,当时还不了解Kolya疫苗的作用机理。 但是在我看来,这种观点并不能完全反映现实。 例如,纽约纪念医院的威廉·科利(William Coley)的老板詹姆斯·尤因(James Ewing)从富有的工业家詹姆斯·道格拉斯(James Douglas)购买了放射治疗设备,获得了一笔巨额赠款,他看到了专门用于放射治疗的万灵药。 尽管Kolya取得了成功,他还是完全禁止继续在纪念医院继续使用Kolya疫苗治疗癌症患者。

然后他们想出了化学疗法,他们完全忘记了Kolya的疫苗。 这种方法的唯一狂热者是科里亚的女儿,他从洛克菲勒(Rockefeller)获得的赠款成立了纽约癌症研究所。

直到现在,当科学研究再次引起人们对免疫疗法的兴趣时,Kolya在医学上的优点才得到认可。 2008年,私营公司Coley Pharmaceutical Group被制药巨头辉瑞公司收购,该公司对使用Kolya疫苗进行了许多有趣的研究。 制药市场的另一巨头赛诺菲安万特也在积极投资研究这种疫苗。

当前,免疫疗法被认为是治疗癌症中最有前途的领域。 其实质如下:

免疫系统可以两种模式之一运行:

  • 以维持细胞生长和生命活动的方式
  • 在细胞杀死模式下。

通常,如果“监视”系统检测到“错误”的细胞(例如,感染了病毒等),则会激活杀死模式。 在这种情况下,根据需要破坏的内容,每次形成的免疫反应都不同。

问题在于癌细胞没有被识别为“异常”,免疫系统继续支持其重要的活动和生长。 正常(健康)细胞根据其DNA中嵌入的程序起作用,并且(尽管免疫系统产生了有利条件)在一段时间后会停止分裂并自我破坏。 在成年人中,有一天以这种方式自杀多达800亿个细胞。

癌细胞缺乏自我毁灭的内部机制,无论“外部”信号和DNA的遗传程序如何,癌细胞都会继续生长和分裂。 这是由于这样的事实,例如,基因因突变而消失,从而触发自我毁灭性连锁反应或阻断分裂(即,突变破坏了DNA,因此,整个细胞的生命管理程序消失了) 。 实际上,由于这些细胞引起肿瘤,是因为它们开始不受控制地分裂并吞噬了人体的资源。 他们可以不用氧气而只吃葡萄糖,这也促进了它们的生存。

免疫疗法的目标是打开一种非常专门针对癌细胞破坏的“攻击模式”。 尽管癌细胞无法杀死自己,但它们保留了可能导致其“外部”死亡的机制。 例如,它们具有特殊的受体-长分子伸出,一端伸入细胞内,另一端伸入细胞外。 免疫系统可以发射的其他特殊分子与受体的外端发生化学反应,导致长受体分子的内端(即细胞内部的一端)发生转化,并导致癌细胞死亡。

因此,可以通过迫使免疫系统进入所需的攻击模式来战胜癌症。 这里的关键词是“需要的”,因为针对流感病毒的攻击方式无助于抗击癌症。

Kolya疫苗之所以起作用,只是因为针对猩红热和癌细胞的攻击方案是相同的。 一个有趣的事实是,如果样品方法逐渐增加疫苗的剂量,直到出现发烧(发烧)现象,这实际上对他来说就是疫苗有效性的唯一标志。 长期以来,甚至有一个神话,高烧可以治愈癌症。 但是,近年来的研究表明,高温根本不是原因,而是治疗效果的结果。 这是细胞因子释放的结果-肿瘤细胞的快速破坏导致大量免疫递质的急剧释放,伴随着发烧,发冷和血压降低。

但是,目前,Kolya疫苗实际上并未用于治疗癌症。 主要原因是严格控制医疗活动。
例如,在美国,根据食品药品监督管理局(FDA)的分类,该药物仍处于“新药”状态,因此不可能在医学实践中使用Kolya疫苗,因此只能用于临床研究。 同时,研究也非常缓慢,因为按照既定的良好临床规范(GCP)标准生产一批次用于研究的细菌疫苗需要120万美元。

在德国,由于具有“治疗自由”( Therapiefreiheit ),许多专业医生都使用Kolya疫苗,医生可以自行决定选择治疗方法,也可以在实验室中独立生产(但不得出售!)Kolya疫苗。

美国科学家的一项研究是使用免疫疗法治疗癌症的真正突破,该研究的初步结果已于2016年2月14日在美国科学促进会(AAAS)年度会议上发表。 在这项新技术的早期临床试验中,有可能完全治愈那些被视为绝望的患者。

这项新技术的策略是基于学习如何将免疫系统转化为所需的癌细胞“攻击模式”。 而且,如果Kolya通过激发猩红热感染实现了这一目标,那么来自西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的研究人员决定从血液中分离出负责“攻击”的免疫细胞,并增强其“战斗”质量以及通过基因工程方法繁殖的能力。

保护人免受其自身恶性变性细胞侵害的这些细胞是T淋巴细胞。 然而,在肿瘤疾病的正常发展的情况下,免疫应答不够强或延长得无法消除肿瘤。

为了参与该实验,研究人员邀请了复发或对高剂量化疗有抵抗力的淋巴细胞性血液肿瘤(急性淋巴细胞白血病,非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病)患者。

从患者的血液样本中分离出T淋巴细胞,并使用中和的慢病毒将嵌合抗原受体(CAR)基因插入其DNA中。 该受体包含一个能够与CD19 B淋巴细胞受体选择性结合的抗原识别细胞外结构域,CD28和CD3-zeta的细胞内信号结构域,这对于T淋巴细胞的激活和存活是必需的,以及具有免疫刺激和抗肿瘤潜力的人表皮生长因子(EGFRt)的缩短形式。

将获得的细胞(表达自体CD19CAR-4-1BB-CD3zeta-EGFRt的T淋巴细胞)静脉内给予患者。 由于淋巴细胞能够在体内分裂,因此开了一次处方,有可能在21天后重复给药,效果不佳。

几周后,对29例急性淋巴细胞白血病患者中的27例进行了骨髓分析,结果显示完全没有癌细胞。 30名非霍奇金淋巴瘤志愿者中有19名完全或部分治愈。 在少数患者中,千克肿块的肿瘤完全消失。


在治疗的第五个月,淋巴瘤吸收了肿瘤块(计算机断层扫描)

治疗的主要并发症是上面提到的细胞因子释放综合征-由于肿瘤细胞的快速破坏而导致大量免疫递质的急剧释放,伴随着发烧,发冷和血压降低。 当施用高剂量的修饰淋巴细胞时,主要在具有最高肿瘤量的患者中观察到。 这些患者中有七名需要在重症监护室寻求帮助。 在下一阶段的研究中调整剂量后,没有患者需要这种帮助。

无疑,新方法将在不久的将来挽救数百万人的生命。 好吧,在此之前……您不由自主地认为,既然威廉·科利(William Coley)可以在100年前生产他的疫苗,那么即使在目前的条件下也有可能生产这种药物。 但是,就我个人而言,他们不允许我这样做(或者宁可申请)

Source: https://habr.com/ru/post/zh-CN404039/


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