抑郁症的分类； 单胺（多巴胺，去甲肾上腺素和血清素）的作用； 抗抑郁药的作用机理； 抑郁，压力和神经可塑性。
抑郁症 （源于
晚期 -抑制）-一种精神疾病，特征在于
“抑郁三联征” ，包括以下疾病：
1.
在情感领域。 情绪低落和快感不足-无法享受自然事物：食物，酒精，社交，性爱等。
2.在认知领域。 消极的自我形象，消极的世界经验，对未来的消极愿景-这就是所谓的
“认知三合会” 。 三合会+一个人内部的三合会无法对情况进行适当的评估，不能应用先前解决问题的积极经验。
3.
在运动领域。 通常是运动抑制，但也可能有逆反应-躁动不安：患者在平静的环境中可以不断跳起来，挥动手臂，不断改变姿势，或者例如在谈话中起身离开。
精神病学：国家指南。 M.：GEOTAR-Media，2009.1000 s。还有其他症状：食欲减退或增加（失去或体重增加），睡眠障碍（嗜睡或失眠），疲倦感，疲劳加剧等。
根据世界卫生组织（第369号通讯），超过3亿人患有抑郁症，并且该指标呈上升趋势。 抑郁症不同于普通的情绪变化和对日常生活问题的短期情绪反应。 它可能导致严重的健康问题，社会适应不良，表现不佳和学习。 在最坏的情况下，它可能导致自杀。
每年，约有80万人死于自杀，这是15-29岁人群中第二大死亡原因。
图 1抑郁症：成人抑郁症的治疗和管理（更新版）。 莱斯特（英国）：英国心理学会，2010年。让我们看一下抑郁症的简化分类（图1），它不是绝对的，但包括基本示例。 可以根据引起抑郁的原因（病因），某些症状的盛行以及它们的各种组合来对抑郁症进行分类。
在第一种情况下，可以区分三个类别：
1.由外伤因素引起的
精神性 （反应性）抑郁。 该因素出现在患者的言语中。 通常，这种抑郁症可以随着时间的流逝自行解决，这是“时间治愈”因素的停止。
2.
内源性 -由
信念引起的抑郁是无法确定的内部因素。
3.
生体的 -由各种疾病的发病机理（疾病发展的机理）引起的。 重要的是不要将它们与精神病患者混淆。 例如，如果一个人
由于对某种疾病
的存在而感到沮丧，那就是精神性（反应性）抑郁。 生体是由另一种疾病的机制引起的抑郁症。 例如，在帕金森氏病中，产生多巴胺的神经细胞死亡，这反过来又在情绪反应中起重要作用。 负责情绪反应的大脑区域多巴胺缺乏会导致抑郁。 第二个例子是牛皮癣，它可以导致中枢神经系统中5-羟色胺（一种重要的情绪调节剂）的产生减少，从而增加患抑郁症的风险。
根据抑郁症的主要症状，可能有：焦虑，沉闷，缺乏动力，麻醉（缺乏情感-“情绪麻醉”）-这些是
“简单抑郁症”的例子。
“复杂的抑郁症”将
抑郁症的症状和其他精神病学结合在一起：抑郁症伴有妄想，幻觉，紧张，掩盖的症状-这些症状伪装成内脏疾病或以另一种方式“躯体化”-头痛，腹痛，心脏等。
抑郁症的治疗复杂性是在严重或复杂形式的抑郁症的情况下，不能完全康复。 但是这种疾病的自我解决也是可能的，如果病程不严重，则不会出现其他精神病等症状形式的并发症。
抑郁症病程的性质药物和心理治疗成功后，便开始缓解期，并伴有疾病的症状减弱（部分缓解）或症状完全消失（完全缓解）。 在积极治疗和部分或完全缓解期间，仍然存在复发疾病症状（复发）的风险。
此外，从第一个发作完全恢复后，有反复发作抑郁的风险。 重复发作的特征可能是一系列其他症状和更严重的病程。 这种疾病可以成为慢性病。 通常，抑郁症的首发是心因性的（反应性的），而反复发作（如果问题无法解决，创伤因素过于强烈或长期存在）是内源性的。
血清素，去甲肾上腺素和多巴胺
图2总结了单胺抑郁理论的主要参数。 给出了
单胺分子式来解释这一类物质的名称-它们仅包含一个氨基（-NH2）。
单胺在抑郁症状发展中的作用
图 2单胺抑制理论* 5-羟色胺的另一个NH基团不是氨基，它是吲哚杂环的一部分。据信单胺在抑郁症个体症状形成中的作用是异质的。 因此，
对于内 deficiency 和一文不值的感觉，自杀念头以及食欲不振 ，血清素缺乏症可能是造成这种情况的原因。
多巴胺和去甲肾上腺素可导致
冷漠，执行功能障碍和疲劳 。
复合物中
所有单胺的缺乏表明
情绪低落，精神运动功能障碍和睡眠障碍。
图3。 Saltiel PF，Silvershein DI主要抑郁症：基于机制的个性化药物处方//神经精神疾病治疗。 2015. 11. P.875-88。图3显示了大脑中出现的单胺功能障碍导致抑郁症状发展的部位。
就像我们已经说过的那样，所有现代有效的抗抑郁药都是在抑郁症的单胺理论框架内产生的。
抗抑郁药
有条件地，抗抑郁药的作用原理可分为两类：
1.意味着
增加大脑
中单胺 （主要是5-羟色胺和去甲肾上腺素）
的浓度 ；
2.
具有单胺 （主要是5-羟色胺）功能，刺激特定受体的手段。
图4让我们更详细地考虑抗抑郁药的主要分子机理。 图5显示了两个神经细胞之间的突触接触：上方是一个神经元的神经末梢（
突触 ），下方是另一个接收信号的神经细胞。
单胺假说背景下抗抑郁药的主要分子机制
图 5.抑郁症和焦虑症的药物治疗。 古德曼和吉尔曼的《治疗学的药理基础》。 第十二版。 2011. Stahl SM抗抑郁药的基本心理药理学。 第1部分：抗抑郁药具有七种不同的作用机制//《临床精神病学杂志》。 1998. 59.增刊4。P.5-14。神经递质（5-羟色胺和去甲肾上腺素）的合成发生在神经细胞中，在这些细胞的帮助下，细胞之间可以相互传递信号。 合成的起始原料是必需氨基酸-L-色氨酸和L-苯丙氨酸。 合成后，神经递质被包装在特殊的颗粒-
囊泡中，它们在其中移动到神经末梢（
突触 ）并沉积在其中。
细胞
受到特定刺激后，
介体从神经末梢（突触）释放到
突触间隙 （两个神经细胞之间的间隙）。 在“接收”信号细胞的表面上有特殊的蛋白质形成-
受体 （在这种情况下，是血清素和肾上腺素能受体）与介体结合。 结合后，介体激活（刺激）相应的受体，从而导致细胞内新陈代谢过程发生变化，从而改变其功能（增强或抑制）。
成功执行其功能后，将80％的介体捕获回神经细胞，其中一部分介体被
A型单胺氧化酶 （MAO-A）破坏，
另一部分再次包装在囊泡中以备重复使用。 重新捕获介体可以显着降低从氨基酸合成介体的能源成本。
图 6缺点大于寻找新假设和目标的理由。简要介绍抗抑郁药的作用
1.违反神经递质在神经末梢的再摄取，从而增加其在突触裂隙中的浓度并增强其对受体的作用。 可能分别违反5-羟色胺（氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀）和去甲肾上腺素（瑞波西汀，阿莫西汀）的再摄取，同时违反两种介质（阿米替林）的捕获。
2.增加神经末梢（米氮平和
目前被禁止的替丁汀）中介质的释放。
3.抑制MAO-A酶的活性，从而使介体免受破坏（莫氯贝胺）。
4.刺激第一种亚型的血清素受体（Vilazodone），其激活与抑郁症状的缓解有关（“良好”受体）。
5.阻断2型5-羟色胺受体（“不良”受体），其负责焦虑和抑郁症状的发展（曲唑酮）。
抑郁和压力
当前，压力被指定为情感障碍（情感领域的障碍，情感）的触发（触发）机制之一，包括抑郁症。 人们认为，这不仅是一次性的严重压力事件，而且是压力强度降低和持续作用减弱的危险，尤其是日常不可预测的压力事件。 不可能适应这样的压力效应，并导致防御和适应机制的长期激活及其随后的消耗。
下丘脑-垂体-肾上腺轴是人体对压力的生理反应的最重要组成部分之一（图7）。
图 7. Varghese FP和Brown ES主要抑郁症患者的下丘脑-垂体-肾上腺轴：初级保健医师简介/ //《临床精神病学杂志》的初级保健伴侣。 2001.3（4）。 第151-155页。中心结构（扁桃体-下丘脑-垂体）的连续压力激活导致肾上腺皮质激素-糖皮质激素（皮质醇）-应激激素的发展。 后者能够作用于大脑结构（负责情绪压力反应（前额叶皮层和海马体）），并破坏神经可塑性过程。
神经可塑性疾病*
违反神经可塑性导致违反大脑结构之间的正常联系（负责情绪反应）。
*神经可塑性是大脑在正常发育和病理状态下通过重组适应变化的能力。
图 8 Fuchs E.，FlüggeG.成人神经可塑性：40多年的研究//神经可塑性。 2014.商品ID541870。Doi：10.1155 / 2014/541870； 乔伊斯 神经可塑性和临床实践：建立健康的脑力//心理学前沿。 7（2016）：1118。PMC。 网页 2017年5月7日。ZillesK.神经元可塑性作为中枢神经系统的适应性//解剖学年鉴。 1992。 174.没有 5.第383–391页。在抑郁症中最重要的是前额叶皮层，扁桃体和海马体。
大脑结构的相互作用是正常的
图 9. Gorman JM，Docherty JP树突状重构在情绪和焦虑症病因学中的假想作用//神经精神病学和临床神经科学杂志。 2010.22：3。 第256–264页通常，当这些结构的神经元之间有完整的连接时，前额叶皮层处理从海马体接收的信息（记忆，记忆和事件的情感色彩）。 扁桃体是造成恐惧感的结构。 通常，前额叶皮层抑制了该结构的过度活动。
图 10已知在抑郁症的背景下，神经可塑性的过程被破坏，特别是神经细胞之间的接触数量减少，冲动传递速度改变，神经元数量减少。 另外，在抑郁的背景下，注意到海马和前额叶皮层的体积减少。 这样的变化导致所提出的结构之间正常功能关系的破坏。
显然，抑郁症的症状可以由这些变化来介导：抑郁症患者中经常发生的不受控制的焦虑症可能是由于前额叶皮层对扁桃体缺乏抑制作用所致。
抑郁症中脑结构的相互作用（理论）
图11。 Gorman JM，Docherty JP树突重塑在情绪和焦虑症病因中的假想作用。 神经精神病学和临床神经科学杂志。 2010.22（3）。 第256–64页。 Kudryashov N.V. 吡唑并[c]吡啶衍生物GIZh-72和吡咯并二氮杂GMAL-24在不可预知的慢性中度应激条件下的精神活性实验研究/生物科学论文的学位论文。 03/14/06。 M.，2016. 198羽无法充分评估情况并使用先前的积极经历是由于额叶前额叶皮层与海马体之间的连接被破坏的结果。 海马体积的减少可能解释了病理上情绪低落。
在抑郁症中调节神经可塑性的机制
图12神经可塑性过程的重要调节剂是
脑神经营养因子 （BDNF-
脑源性神经营养因子 ），其水平由于压力和抑郁而降低。
应激激素，例如皮质醇，一种由肾上腺皮质产生的糖皮质激素，也可以作为神经可塑性的负调节剂。 众所周知，大多数（长期使用的）抗抑郁药都能够增加BDNF的水平，显然，这是其治疗作用的一部分。
脑神经营养因子（BDNF *）的性质及其用作抗抑郁药的前景
图13 CastrénE.，RantamäkiT.BDNF及其受体在抑郁症和抗抑郁药作用中的作用：发育可塑性的再活化//发育神经生物学。 2010.70（5）。 第289–97页。* BDNF在许多心理病理学中起着重要作用，包括 和沮丧。 由于多种原因（图中列出），无法使用BDNF本身。
除抗抑郁药外，还有其他因素可导致中枢神经系统BDNF水平升高，并且它们与神经可塑性的积极刺激相吻合-训练，运动，新经验，饮食等。 而且，通常这些因素可以补充抑郁症的药物治疗。
图14提供了在动物模型（大鼠）中对BDNF本身的抗抑郁特性的研究数据。 由于BDNF本身在周边给药期间无法渗透到大脑中（通过血脑屏障），因此在实验中BDNF直接注射到大脑中。
动物模型中脑神经营养因子（BDNF）的抗抑郁特性研究
图14 Eisch AJ，BolañosCA，de Wit J.等人。 腹中脑-伏隔核通路中脑源性神经营养因子：在抑郁中的作用//生物精神病学。 2003.54（10）。 第994-1005页； Shirayama Y.，Chen AC，Nakagawa S.，Russell DS，Duman RS脑源性神经营养因子在抑郁行为模型中产生抗抑郁作用。 神经科学杂志。 2002.22（8）。 第3251–61页。1.
海马简介 。 主要思想是将BDNF有针对性地引入负责神经发生的大脑区域（海马的齿状回是所谓的
“神经生境”之一 ）。 给药后，评估动物的抑郁样行为。
（对抑郁症的烦躁不安成分进行了评估。将动物（大鼠或小鼠）放进装有水的圆筒中，而水是无法独自离开的。一段时间后，动物主动离开圆筒的尝试被“绝望状态”代替（动物在水中几乎没有动静。）动物的固定性降低（固定化）被认为是抗抑郁作用的相关因素。 BDNF在插入齿状回（神经源性小生境）和海马CA3区后具有抗抑郁作用（该区域中的神经元提供了齿状回与海马其他区域的相互作用）。
2.
当将BDNF引入轮胎的腹侧区域 （负责多巴胺产生并患有抑郁症的区域）时，记录到相反的效果-抑郁样行为增加。
模拟物
由于不可能将BDNF本身用作药物，因此正在开发基于该因子的药物。
特别地，对BDNF分子的活性区域进行了充分的研究（其空间结构决定了名称-环。图15）。目前，正在积极研究BDNF的模拟物（模拟活性的物质）。基于脑神经营养因子（BDNF）的新一代药物的开发
.15. Fletcher JM, Morton CJ, Zwar RA et al. Design of a conformationally defined and proteolytically stable circular mimetic of brain-derived neurotrophic factor // The Journal of Biological Chemistry. 2008. 283(48). P. 33375–83. Massa SM, Yang T., Xie Y. et al. V Small molecule BDNF mimetics activate TrkB signaling and prevent neuronal degeneration in rodents // The Journal of Clinical Investigation. 2010. 120(5). P. 1774–85. .., .., .. . BDNF, -106 // Acta Naturae. 2013. 4(19). P. 116–120.4 (BDNF) — -106
图 16. Seredenin S.B.，Voronina T.A.，Gudasheva T.A. 最初的低分子量BDNF模拟物GSB-106二聚二肽// Acta Naturae的抗抑郁作用。2013.4（19）。P.116-120。GSB-106-一种肽结构物质，是模拟的4环BDNF（国内开发）。该物质在多种给药方式下的动物模型中均具有抗抑郁作用。目前，正在对该化合物的药理特性进行广泛的研究，目的是在其基础上产生新一代的抗抑郁药。神经发生*和抑郁
*神经发生是成熟中枢神经系统中新神经细胞形成的多阶段过程，是神经系统的适应性功能。
Fuchs E.，FlüggeG.成人神经可塑性：40多年的研究//神经可塑性。2014.商品编号541870，doi：10.1155 / 2014/541870图 17在图17中，我们显示了哺乳动物的神经源性区域（小生境）：1）海马的齿状回2）嗅球3）室下区人们认为，人类的主要神经源性利基是海马（齿状回）。压力被认为是抑郁症的主要诱因之一，它会导致BDNF水平降低和皮质醇升高，从而增强谷氨酸对中枢神经系统的作用。
图 18这些变化总体上会抑制海马神经发生，并导致海马体积减少。在谷氨酸的作用下，凋亡（神经细胞的程序性死亡）也是可能的。在违反神经发生的情况下，大脑无法完全弥补这种损失，并且会出现抑郁症状。谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性氨基酸之一。显然，在谷氨酸过度作用的影响下违反神经可塑性与代偿性反应有关。神经元“消除”不必要的连接并死亡（凋亡），以保护中枢神经系统免受过度兴奋和该过程的后续破坏性后果。众所周知的事实是抗抑郁药刺激神经发生的能力，但是，尚未充分研究此现象的潜在机制。众所周知，所有抗抑郁药都作用于大脑的单胺系统，并弥补5-羟色胺和去甲肾上腺素的功能或物质缺陷。另外，该药理学组的药物可增加脑神经营养因子的水平。抗抑郁药可以刺激神经发生
图 19刺激神经发生是抗抑郁药的特征，无论其作用机理，化学结构或类别如何。因此，应在所有抗抑郁药共有的性质中寻找调节神经发生的机制。这样的共同特性是抗5-羟色胺和去甲肾上腺素的抗抑郁药的活性。如今，关于5-羟色胺在调节海马神经发生中的作用的想法正在形成。抗抑郁药神经源性活性的可能机制
图 20. Alenina N.，Klempin F.血清素在成人海马神经发生中的作用。行为大脑研究。2015. 277. P. 49-57。首先，海马的齿状回直接或通过cal间神经元从缝线大核（产生5-羟色胺的神经细胞的积累；位于脑干中）接受5-羟色胺调节，regulation间神经元在其表面上携带各种亚型的5-羟色胺受体。其次，在干细胞本身上，检测到亚型1A的血清素受体，这表明血清素调节脑干细胞的潜在能力。抗抑郁药的神经活性机制
图 21如实验研究（在动物和细胞培养物中）所示，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs，该组的经典药物-氟西汀）可以刺激海马神经发生的增殖阶段。提出的机制是增加中枢神经系统中5-羟色胺（5-HT-5-羟色胺，也称为5-羟色胺）的浓度，并随后（增强）刺激5-羟色胺神经发生。血清素亚型1A受体（5HT1A受体）也可以作为神经发生过程中抗抑郁药的潜在靶标。这些假设与抗抑郁药（例如，Vilazodone）在抑郁症背景下激活5-羟色胺5-HT1A受体的积极（治疗）作用的数据一致。使我们将刺激神经发生视为抗抑郁药的主要作用机制的另一个论点是治疗作用的平均发作时间（2至7周）与神经发生的整个周期（3至7周）之间的时间重合。除这些机制外，SSRI抗抑郁药还显示出增加BDNF水平的能力，但这种作用的机制尚不清楚。氟西汀（Prozac）对非人类灵长类动物神经发生的影响
图 22.Perera TD，Dwork AJ，Keegan KA等。海马神经发生对成年非人类灵长类动物抗抑郁药的治疗作用的必要性// PLoS ONE。2011.6（4）：e17600。doi：10.1371 / journal.pone.0017600。对灵长类动物（最相关的动物模型）的研究表明，氟西汀（商品名“ Prozac”）具有刺激抗应激神经发生的能力（在这种情况下，使用了隔离应激模型）。图22显示氟西汀显着提高（统计上显着）灵长类动物海马中干神经细胞的增殖（分裂）速率。氟西汀对非人类灵长类动物神经发生的影响
图 23.Perera TD，Dwork AJ，Keegan KA等。海马神经发生对成年非人类灵长类动物抗抑郁药的治疗作用的必要性// PLoS ONE。2011.6（4）：e17600。doi：10.1371 / journal.pone.0017600。压力的影响导致海马齿状回的颗粒层减少，海马齿状回是灵长类动物大脑的主要神经源性区域。在压力暴露的背景下给予氟西汀可以防止这种变化，并使该结构的体积（总体积）保持正常。氟西汀对非人类灵长类动物神经发生的影响
快感缺乏症（抑郁样行为）与神经发生之间的相关性
Perera TD，Dwork AJ，Keegan KA等。 海马神经发生对成年非人类灵长类动物抗抑郁药治疗作用的必要性。 第一。 2011.6（4）：e17600。 doi：10.1371 / journal.pone.0017600。已发现氟西汀对神经发生的刺激与预防抑郁行为（无快感）之间存在相关性。
在研究氟西汀对非人类灵长类动物神经发生的影响时，在神经发生的减少（由压力引起）与灵长类动物的抑郁样行为（由社交和饮食失调共同决定的无力状态）之间建立了可靠的相关性，以及氟西汀对神经发生的刺激与无抑郁之间的相关性行为。
去甲肾上腺素是另一种重要的单胺，它与5-羟色胺一起能够参与海马神经发生的调节。
抗抑郁药神经源性活性的可能机制
图25。 Jhaveri DJ，Mackay EW，Hamlin AS等。 去甲肾上腺素通过β3肾上腺素受体直接激活成人海马前体//神经科学杂志。 2010.30（7）。 Z.2795-2806。 doi：10.1523 / JNEUROSCI.3780-09-09。在对海马神经元培养的研究中，显示去甲肾上腺素（与5-羟色胺不同）增加了干细胞的数量。 如前所述，血清素不会影响数量，但会影响增殖率。
除定量变化外，去甲肾上腺素还引起定性变化-它增加了神经球的大小，这在电子显微镜图像中清晰可见（见图26）。
抗抑郁药神经源性活性的可能机制
图 26. Jhaveri DJ，Mackay EW，Hamlin AS等。 去甲肾上腺素通过β3肾上腺素受体直接激活成人海马前体//神经科学杂志。 2010.30（7）。 Z.2795-2806。 doi：10.1523 / JNEUROSCI.3780-09-09。神经胶质细胞在抑郁症形成中的作用
我们先前检查了神经元的变化，但忽略了神经胶质细胞在抑郁症形成中的作用。 然而，实验和临床研究表明神经胶质细胞病理学在抑郁症的发病机制中可能发挥作用。
神经胶质在抑郁症形成中的作用
图 27. Rajkowska G.，Miguel-Hidalgo JJ抑郁症的胶质发生和胶质病理学//中枢神经系统和神经系统疾病药物靶标。 2007.6（3）。 第219-233页。研究人员展示了涉及神经胶质的抑郁症的发病机理图（图27）。
遗传易感性可能包括：遗传因素（父母之一中存在抑郁症会增加儿童患该病的风险）； 基因多态性：BDNF，一种5-羟色胺转运蛋白（参与将5-羟色胺再摄取到神经和神经胶质细胞中），5-羟色胺受体，5-羟色胺合成酶（2型色氨酸羟化酶）。
遗传易感性与环境和压力因素相结合，为形成抑郁症创造了良好的环境。科学家发现，神经胶质细胞在年轻和老年患者中的作用不同（图28）。 胶质细胞可以在抑郁症早期阶段的发病机理中发挥重要作用，这可以导致成年后锥体神经元数量的明显减少。
胶质细胞在抑郁症形成中的作用在年轻和老年患者中是不同的。
图 28. Rajkowska G.，Miguel-Hidalgo JJ抑郁症的胶质发生和胶质病理学//中枢神经系统和神经系统疾病的药物靶标。 2007.6（3）。 第219-233页。特别是，年轻时神经胶质细胞功能的丧失增加了在老年人中出现抑郁症反复发作的风险，但是锥体神经元而不是神经胶质细胞的缺乏将已经普遍存在。
图 29. Rajkowska G.，Miguel-Hidalgo JJ抑郁症中的胶质发生和胶质病理学//中枢神经系统和神经疾病药物靶标。 2007.6（3）。 第219-233页。这种动力学与神经胶质细胞最重要的功能之一是一致的-突触间隙（神经细胞之间的接触）吸收了过量的谷氨酸。 谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质之一，其过度作用可导致神经可塑性和兴奋性毒性减弱（与过度兴奋有关的神经毒性;似乎是神经细胞免受过度兴奋的保护性反应-神经元数量及其之间的联系减少）。
在神经胶质细胞中，有一种转运蛋白参与谷氨酸从突触间隙转移到神经胶质细胞中，在谷氨酸被代谢。
图 30. Rajkowska G.，Miguel-Hidalgo JJ抑郁症的胶质发生和胶质病理学//中枢神经系统和神经系统疾病药物靶标。 2007.6（3）。 第219-233页。与其他因素一起承受压力会导致：
1.大脑边缘系统的神经胶质细胞数量减少；
2.谷氨酸的过量产生。
因此，形成了过量的这种兴奋性神经递质，它是神经可塑性的负调节剂（据信这可能是保护神经系统免于过度兴奋的补偿性反应的一部分）。
胶质细胞的功能不仅限于谷氨酸的吸收，它们还参与神经营养蛋白，特别是BDNF的产生（图31）。
图 31总而言之，神经营养蛋白的缺乏和谷氨酸的过量导致违反神经可塑性和抑郁样变化（海马和前额叶皮层的体积减少，违反了边缘圈结构之间的正常功能联系）。
在这个概念的背景下，也可能找到抗抑郁药治疗功效的解释（图32）：
1.通过使下丘脑-垂体-肾上腺轴的活性正常化，抗抑郁药能够“减轻”压力的影响；
2.增加中枢神经系统中BDNF的浓度；
3.刺激神经可塑性的过程。
图 32图33显示了基于压力介导的神经变性概念的广义抑郁症方案。 可以看出，抗抑郁药占据了“压力影响校正剂”的位置。 具有所有优点和治疗潜力，抗抑郁药并不总是有效消除抑郁症状。
图 33抑郁症有所谓的抗药物治疗形式。 他们试图用各种压力因素，不同的强度和压力持续时间以及个体特征（抗抑郁目标的突变）来解释这种现象。 但是从这种情况只能得出一个结论-寻找抑郁症药物治疗的根本新靶标是必要的。
抗抑郁药创造的新趋势
如果我们将这种神经递质视为抑郁症发病机理中的关键要素之一，那么对谷氨酸系统的影响是一个有希望的方向。 在这一领域已经取得了巨大的成功-从根本上开发了一种新的抗抑郁药，其机理是
谷氨酸NMDA受体的
阻滞剂，可防止该氨基酸的过度活性。 Rapasintel抗抑郁药现已成功通过临床试验的I和II期，已被证明是高度有效的，被认为可治疗持续性抑郁症。
在抑郁症的谷氨酸能理论的框架中，人们还可以考虑中枢神经系统主要抑制介质γ-氨基丁酸（GABA或GABA）的作用。
图 34.MöhlerH.焦虑和抑郁症中的GABA系统及其治疗潜力//神经药理学。 2012年1月 62（1）。 第42–53页。GABA与谷氨酸在功能上相反，并且能够限制其刺激作用，因此，评估GABA在抑郁症中的作用似乎是合乎逻辑的。
已经确定，在抑郁症的背景下，观察到皮质水平的GABA及其受体缺乏。 特别地，产生谷氨酸的锥体神经元可以被产生GABA的中间神经元所抑制。 GABA通过激活GABA-A受体来实现其抑制作用。
图 35.MöhlerH.焦虑和抑郁症中的GABA系统及其治疗潜力//神经药理学。 2012年1月 62（1）。 第42–53页。GABA-A受体的结构如图35所示。该受体由5个亚基（2α，2β和γ）组成，每个亚基都有一个亚型，例如，已知6个α-亚基变体。 不同亚基变体的组合决定了GABA-A受体的亚型。
为了支持GABA的作用，还说明了GABA-A受体正调节剂esopiclon的有效性。 该药物的靶标是在其组成中带有α2和α3亚基的GABA-A受体。
Eszopiklon有时与抗抑郁药合用，即使在抗抑郁药停药后也能显着缓解抑郁症状。 据信其治疗作用与谷氨酸功能降低有关。 有趣的是，GABA-A受体的其他正调节剂（需要存在α亚基的其他变体，例如
唑吡坦 ）不具有这种活性。
图 36因此，在提出的方案中（图37），我们总结了违反神经可塑性过程和抑郁症状发展的数据。
1）神经可塑性过程的抑制并非严格针对抑郁症，在其他精神病理学（精神分裂症，双相情感障碍）和神经系统疾病（多发性硬化症，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病）中也观察到。
2）在动物模型中，化学药剂对干细胞增殖的抑制作用不会阻止抗抑郁药的作用（与X射线不同，后者的作用相反）。
3）神经发生的资源可能有限，过度刺激会导致疲劳。
4）长期人工刺激神经发生的长期影响尚不清楚。 有发展成肿瘤过程的风险吗？
5）违反神经可塑性并不是抑郁症的详尽概念。 该概念不能完全解释疾病的所有症状（例如，抑郁症状的躯体化，当抑郁症的症状被伪装成内脏疾病-头痛，心脏疼痛，腹部等）时，病程（周期）和抵抗力的存在药物治疗会出现某种形式的抑郁症（尽管抗抑郁药会激活神经发生并增加BDNF）。
违反神经可塑性和抑郁症的过程-概念中的缺陷
图 37-抑制神经可塑性过程并不专门针对抑郁症
-在动物模型中，抑制干细胞增殖并不总是会阻止抗抑郁药的作用
-神经发生的资源可能有限，过度刺激会导致疲劳。
-长期“剧烈”刺激神经发生的长期后果尚不清楚。 有发展成肿瘤过程的风险吗？
-违反神经可塑性并不是抑郁症的详尽概念。
关于神经递质氨基酸-谷氨酸和GABA的作用的理论并不详尽。 首先，提出的系统（谷氨酸和GABA能）不能与其他因素孤立地考虑，因为 实际上，它们是抑郁症或个体症状发病机理的中间环节。 其次，不仅在抑郁症中，而且还在许多其他疾病和病症（精神分裂症，焦虑症，惊恐发作，癫痫，疼痛敏感性，帕金森氏病，阿尔茨海默氏病）中观察到大脑的谷氨酸能和GABA能系统的变化。
图 38如果我们考虑对谷氨酸能系统进行药理干预，那无疑是有前途的，甚至是创新的，因为 以前，所有抗抑郁药仅作用于大脑的单胺系统。 然而，谷氨酸在中枢神经系统中的广泛功能可能导致不良作用的发展和许多禁忌症。 但是现在做出预测还为时过早，谷氨酸受体阻滞剂尚未通过III期临床试验。 该药物不被认为是现代抗抑郁药的替代品，而是作为辅助治疗的一种手段（例如，持续存在抑郁症）。
目前尚不认为作为GABAA受体正调节剂的药物是独立的抗抑郁药，它们可用于消除抑郁症的个体症状。
“理想”药物
研究新型有效和安全的抗抑郁药的一个有希望的方向是对压力本身的机制的研究，因为它被认为是导致抑郁症形成的主要诱因（压力事件）。
有前途的药物应该是什么样？
搜索和创建“理想的”抗抑郁药应基于两个简单的原则（根据佛朗哥·博尔西尼（Franco Borsini）的观点）：
1.药物不应改变健康人的心理
2.该药物应仅在精神病理学情况下起作用
图 39. Borsini F.药物筛选和临床前研究中的抑郁症模型：未来方向//世界药理学杂志。 2012.1（1）。 第21–29页。早期阶段压力机制的中断将阻止我们在本文中所考虑的所有那些变化。 从理论上讲，这种纠正方法似乎不仅对预防抑郁症的发展是最有效的，而且对于防止复发和反复发作的更严重的发作也是可靠的保护措施。
药物治疗本身并不是纠正所考虑的精神病理学的唯一手段。 与患者沟通，确定疾病的原因同样重要。 在某些情况下，心理治疗的有效性也具有很高的潜力，因为 它有助于找到问题的解决方案，并且不会与疾病的症状作斗争，从而无法解决问题，并将抑郁症转变为亚慢性和慢性形式。