史蒂夫·希尔前言
你们中的许多人可能已经认识乔治·丘奇教授，因为他是研究衰老过程的重要研究成员，他的目标是预防或逆转与年龄有关的疾病，更不用说基因工程的各种其他应用。 对于那些不熟悉它的人，下面是一部简短的传记。
乔治·丘奇（George Church）是哈佛大学和麻省理工学院的教授，与
他人合着了425多篇论文，95种专利出版物和《
再生 》一书。 他在1994年开发了用于基因组首次测序的方法，并在使用下一代测序，纳米孔和条形码，芯片上的DNA组装，基因组的编辑，记录和重新编码等方面降低了
价格方面发挥了重要作用。
他在1984年和2005年发起了基因组计划，以创建和解释世界上唯一的开放式个性化医学数据。 他还参与了2011年“
大脑计划”的启动 。
我们能够与他交谈，他很友好地回答了我们有关他的工作的问题，以及他对我们在不久的将来在衰老研究领域中有望取得哪些突破的看法。
乔治教堂访谈
希尔 ：教授，您好，您最近被介绍给《
多伦多太阳报》 ，您在那儿“预言我们将结束老化过程。 在接下来的五年中-一定会成功！” 尽管复兴生物技术的进步确实非常快，但您能否澄清，要在人类细胞，临床试验中实现它还是五年？
丘吉尔（Church） ：五年来，美国食品及药物管理局（FDA）批准的犬类临床试验已超出了现实-基因疗法通常针对衰老，但极有可能被指定用于治疗特定疾病（此后不久将在人类中使用）。
希尔 ：您如何建议在医学控制下进行各种衰老过程？
教会 ：针对大多数已知衰老机制的基因疗法组合，尽管有效交付存在严重问题。
希尔 ：您是否同意
衰老标志中描述的表观遗传变化是衰老过程的主要原因，我们能否安全地使用OSKM细胞重编程因子（OCT4，SOX2，KLF4和MYC）以及可能的其他因素如
Belmonte和他的小组最近在小鼠中进行的那样，如何治疗人类细胞衰老？
教堂 ：是的。 表观遗传学非常重要，但这只是老龄化标志的一部分-而OSKM仅将是其中一部分。 其他示例是异时共生因子。 效率可能取决于各种组织。
注意事项 使用OCT4，SOX2，KLF4和MYC（OSKM）的异位表达可以将细胞转化为诱导性多能干细胞（iPS）。 这将它们恢复到较早的状态，它们的分化程度降低，并且更容易转换为其他类型的细胞。 去年，贝尔蒙特（Belmonte）和他的小组表明，通过暂时诱导细胞中的这四个因素，您可以在不改变细胞类型的情况下重置其年龄。 这可以使特定的组织和器官保持其结构和功能，使细胞恢复活力并延长小鼠的寿命。Hill ：必须将小鼠设计为对强力霉素有反应，以表达这些因素。 是否有一个优雅的解决方案不包含小分子及其相关的所有副作用？
教会 ：由于小分子及其与年龄相关基因的关系都可以改变，因此我们可以选择最安全的小分子。 例如，我们正在开发基于三氯蔗糖和数十种其他公认安全分子（GRAS）的强力霉素的替代品。
注意事项 这意味着科学家可以创建自己的分子来诱导OSKM，而不会产生副作用。 这为重新编程哺乳动物细胞和降低细胞年龄而无需进行基因设计的身体打开了大门。 最终，一旦该技术在将来通过临床试验，它就可以恢复人类细胞和组织的年轻功能。希尔 ：DNA损伤被认为是我们衰老的主要原因。 是否有可能通过影响TFAM（转录因子A，线粒体前体）来增加已知能促进DNA修复的NAD（所有活细胞中的辅酶，促进能量产生）的量而恢复原状？
教会 ：我们从事TFAM的工作，并成功提高了NAD的水平。 NAD依赖的修复不是唯一的方法-我们可以预防DNA损伤（通过自由基控制），防止此类损伤的影响（例如，肿瘤抑制基因的重复），支持某些类型的修复（基因转化和非同源末端连接），可以恢复DNA中两条链的断裂）或诱导获得潜在致癌突变的细胞凋亡。
注意事项 转录因子A，线粒体前体（TFAM），是一种调节线粒体功能并通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）促进细胞能量生成的分子，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是在所有活细胞中发现的辅酶，在DNA修复中起作用。希尔 ：癌症是由DNA损伤引起的不稳定基因组引起的，可以认为是与年龄有关的疾病的结果，我们可以使用CRISPR来击败它吗？
Church ：“成功”应用了基因组编辑（TALEN，CRISPR等）和转基因方法（CART），但没有普遍性和长期缓解的证据。 有效的替代方法是预防-针对11种传染性致癌因子（例如HPV），基因组测序，遗传咨询，预防性手术和环境危险因素的预防之类的疫苗。
在小鼠的癌症预防中起作用的某些策略可能对种系工程或基因疗法的更有效交付有用（因为单个细胞在癌症中比在任何其他疾病中都更重要）。
Hill ：
最近的一篇文章表明，CRISPR-cas9会引起许多不需要的突变，您认为我们能否使用CRISPR-cpf1或其他更适合哺乳动物细胞的选项来解决此类问题？
教会 ：包括我们在内的三个团体
在这里 ，
这里和
这里都注意到了他们发现的严重问题。 自从
第一篇有关使用CRISPR避免错误定位的
文章以来，许多研究小组已经研究了不需要的突变。 不需要的突变可能会低于自发突变的发生率，并且可能少于0.01％对人体有害。
希尔 ：随着年龄的增长，胸腺减少并失去产生T细胞的能力，这使我们容易感染和感染。 您的决定是什么？
教会 ：我们正在开发先进的方法来生产移植的细胞和器官（例如，在
Juno和
Egenesis中 ）。 最初，它们将针对器官衰竭和癌症，但在此框架内，它们还包括开发用于治疗免疫耐受性，炎症，衰老和病原体的免疫系统。
注意：免疫耐受是无法建立针对抗原的免疫反应。 它可以有两种形式：
- 自然的 这是无法攻击人体自身的蛋白质和其他抗原的能力。 如果免疫系统对您的身体有反应，则可能会发生自身免疫性疾病。
- 引起的。 这是对外部抗原的耐受性。 例如：操纵免疫系统以减少过敏引起的过度免疫反应，降低对肠道内移植器官和有益细菌的免疫反应。
希尔 ：您认为目前人类衰老的最佳生物标志物是什么？
教会 ：重要的是使用从分子（DNA 5mC，SA-beta-gal，端粒）到系统功能（免疫，肌肉力量，损伤修复时间和认知测试）的所有生物标志物。
注意事项 原则上，最好使用一大堆生物标志物，因为每种生物标志物都有潜在的弊端，而更好的标志物的使用有助于建立更一致，更可靠的情况。 我们在较早的文章中详细讨论了它们。希尔 ：您认为我们可以从长寿物种（例如具有400年历史的格陵兰鲨鱼）的整个基因组序列中获得适用于人类的有用知识吗？
教会 ：最有希望的信息可能来自最接近普通人的生物的基因组，例如裸mole鼠，犀牛鲸和人类超长肝。
更为重要的是，基于这些序列的廉价，高精度的假设检验以及来自模型生物和细胞生物学的数百种假设（请参见
GenAge数据库）。
希尔 ：您认为，通过基因治疗可以治疗老年性痴呆等疾病吗？ 如果没有，对于神经退行性疾病，还有什么其他方法最有前途？
教堂 ：是的。 遗传咨询作为一种预防措施，可能比现有替代方案更为经济，道德和人道。 此外，正在开发和测试几种基因疗法（例如NGF，NEU1，NGFR，miR-29b，BACE1-siRNA，抗淀粉样蛋白抗体，APP-sα）。 就像
Yankner Lab一样，可以使用体外神经AD模型检测和测试新模型。
我们要感谢丘奇教授抽出宝贵的时间与我们交谈，并祝他在所有努力中取得圆满成功。 他的工作启发了我们在LEAF的工作，当他说老化过程将在一段时间后受到医疗控制时，我们不得不欣赏我们的未来。
