衰老是一种嵌入我们每个人的遗传病理学。 这就是HIV 2.0，这是
不可避免的 “与年龄有关的人类复活”。 我坚信，我们迫切需要放弃一切努力，以找到治愈或至少停止它的手段。
我有计划吗？ 有！ 我将在下面尝试解释它，对于任何批评或其他建议，我都会感到高兴。 只有结果对我很重要-延长人类寿命至少50％。
到目前为止，还没有行之有效的方法来将人类预期寿命提高10％以上。 在过去的几十年中，已经提出了许多不同的方法，并且它们都以效率低下的方式统一在一起。 从饥饿或卡路里限制（
如灵长类动物的实验显示 ）开始，二甲双胍（
对糖尿病患者 ），雷帕霉素（对
小鼠或
狗 ）开始，并以许多同样弱的“吉保卫”结束。
延长10％并不适合我个人。 我认为人类迫切需要开始开发将寿命延长至少50％的方法，否则，我们的父母将无法生存，直到衰老机制得到彻底阐明，科学最终将能够阻止衰老。 因此，我的最低任务是开发一种可以使灵长类动物的寿命延长至少50％的疗法。 而且，这种疗法的抗衰老作用在使用后将很快显现出来。 任何可靠的针对年龄的生物标记都可以注意到这一点：例如，
表观遗传时钟或生化血液参数。
谁该怪？
无论我们做什么，我敢肯定，如果没有基因操作，我们将无法显着延长寿命。 因为是由基因决定寿命的：他们将老鼠定为4年，将狗定为12年，而我们大约是80岁。这不取决于是否对衰老进行了编程，这只是一个经验事实。
同时，我看到了很多证据表明
它是经过编程的 。 而且，我相信衰老性质的这一特殊特征是在过去的50多年中，所有挫败或至少延缓衰老的尝试都没有成功的事实。
如我所见，衰老程序很可能是通过基因表达的表观遗传学调控来监控和实施的。 众所周知，许多生物都有一个“
表观遗传钟 ”，与它们的年龄和死亡可能性高度相关。 但是，自然界知道如何回滚或完全重置表观遗传时钟。 这是针对每个新胚胎完成的，这也是每个新生动物都是“年轻”出生的原因，尽管它的所有细胞都来自母亲的细胞，即成年后的细胞（毕竟，母亲的卵母细胞是在她还在子宫内时形成的） 。
2006年，日本科学家Yamanaka和Takahashi学会了使用这些表观遗传机制将零转录年龄归零，并使用四个转录因子OSKM。 这些因素使任何细胞恢复其实际的胚胎状态。 对我们来说幸运的是，它们是逐渐进行的，如果我们在改变细胞表型之前就停止它们，那么我们实质上将获得一个恢复活力的原始细胞。
但是我们可以
在体内利用OSKM因子来恢复整个生物体吗？ 原来是。
Belmonte小组在2016年证明
了这一点：使用OSKM每周诱导，他们能够将早衰小鼠的预期寿命提高33-50％（蓝色曲线显示接受治疗的小鼠，其余三个曲线显示对照组）：
因此，我的假设是衰老是一种遗传程序，可以通过周期性地诱导任何遗传转录因子（例如OSKM）来抛弃它。 实际上，这就是我的整体计划：将这一假设转化为安全的疗法，这将使我们获得显着，显着的复兴。
怎么办
为了可靠地使整个身体恢复活力，我们需要回滚体内大多数细胞的表观遗传标记，即使不是每个细胞。 感谢Belmonte小组的工作，我们知道可以通过将OSKM因子（或其他转录因子）传递到细胞中来做到这一点。 尽管如此，回滚过程是一项艰巨的任务，容易出现“戈尔德洛克问题”：回滚太弱，我们将不会获得明显的抗衰老效果；反之亦然。 回滚过多，可能会得癌症，因为细胞将失去表型并返回到多能表。
确实，有效的使细胞恢复多能状态的能力成为了Yamanaka从最初的24个候选基因中选择4个OSKM因子的主要选择标准。 因此，尽管OSKM因素已经显示出通过部分回滚进行复兴的有效性，并且是“一针见血”，但对于安全复兴而言，它们远非理想。 我认为值得继续寻找更安全的回滚表观遗传因素。 从
最初的24个Yamanaki因素中检查剩余的20个因素也许是有意义的。 还值得检查一下近年来开发的其他重新编程方法。
寻找最佳因素只是成功的一半。 另一半是如何安全地，理想地便宜地交付它们。 正如Belmonte小组的工作表明的那样，即使面对每周的回扣，表观遗传的衰老程序也非常顽固。 因此，为了使人们获得显着的复兴，您很有可能必须每月或每周激活表观遗传回撤因子（无论这些因子是OSKM因子还是其他因子）。
因此，实现此目标的最经济的方法是将特殊的默认默认无活性基因盒（包含拉回因子的基因）整合到患者的几乎每个细胞中，大概使用慢病毒或其他整合递送方法。 此外，这种盒将必须由独特的惰性试剂周期性地激活，所述惰性试剂可以单独开发，并使这种治疗可取得专利。 （今天，这种盒被激活，
例如四环素或强力霉素 ）。 通过这种方法，每周诱导抗衰老因子的成本将仅由诱导剂（大概是小分子或肽）的成本决定-也就是说，它将相对便宜。
无论如何，回撤因子在细胞内部的出现方式虽然很重要，但与复兴过程本身无关。 我们只需要以最佳方式将确定的因素向内传递。 这个问题不仅存在于我们自己，整个基因治疗行业都在寻找解决方法。 今天，已经有几种方法可以实现这一目标：病毒载体（
慢病毒 ，
AAV ），
穿透蛋白细胞的 mRNA 。 臭名昭著的CRISPR也即将出现。
在我看来，最理想的计划是逐步地，迭代地改进已被证实的方法（使用强力霉素诱导OSKM因子；可以使用当今市场上出售的慢病毒载体将具有OSKM因子的这种暗盒运送到体内），并并行开发理想疗法（尽可能安全有效）。由独特的，惰性的，可专利的试剂激活的因素）。
因此，研究可以分为三个平行的项目：
- 利用4种OSKM来源因素制定最佳剂量方案
- 返回原始的第24个Yamanaki因素以找到更安全的因素（不会导致完全去分化）
- 创建最佳的基因传递方式（最好是获得专利）
一旦关于有效性和给药方法的项目提出了在小鼠中具有可接受的最小有效寿命延长（至少50％）的第一种前导疗法，所有必要的研究便可以开始通过FDA / EMA机构的批准。
基因治疗的监管规则刚刚开始成形。 因此，建议尽早与FDA举行IND之前的初步会议（或申请“ EMA科学建议”），以便第一手了解这些监管机构将进行哪些实验以证明拟议疗法的安全性。
一些注意事项：
- ADME研究在基因治疗的背景下没有意义，但几乎可以肯定它们对于激活剂是必需的（小分子，除非使用已知的激活剂，例如强力霉素）
- 类似的考虑也适用于毒理学研究。
- 基因盒和激活剂的组合，以及这些部分中的每一个都可能需要致畸性研究
- 几乎所有上述研究都可以在小鼠，大鼠，狗上进行
- 如果需要的话，如果预算允许的话，对灵长类动物进行研究会很酷。 当然，灵长类动物的预期寿命研究需要很多时间，但是可以使用成年/老年人的灵长类动物，并且可以显着改善衰老的生物标志物（表观时钟和/或心脏/肺/肾功能的改善等可以用作研究的主要终点）。 ），而不是他们的预期寿命。
关于经济的几句话
我上面描述的是一个非常不寻常的计划。 它的主要目标不是赚钱，而是更重要的事情：开发第一个真正有效的抗衰老疗法。
但是，如果主要目标得以实现，那么财务回报将达到数十亿甚至数万亿美元。 的确，尽管几乎所有这些产品都没有任何抗衰老作用，但各种“抗衰老”膳食补充剂，美容或外科手术的市场规模为数十亿美元。 真正的抗衰老疗法一出现，对它的需求就会很高，人们也愿意为此付出大量的金钱。
应该指出的是，如果科学上取得成功，我提供的疗法将能够在人们允许使用该疗法之前很久就产生第一笔收入。
宠物复兴代表着巨大的市场潜力，而监管壁垒则大大减少。 由于山梨因子在许多物种中起作用，因此相同的疗法（根据基因同源性进行调整）将对狗，猫和人类有效。
此外，即使在开发出成熟的成人疗法之前（即在建立向成人生物体传递基因的最佳机制之前），也可以将基因盒整合到“设计者”家畜的胚胎中他们的主人将能够尽早开始尝试延长宠物的寿命。 我认为会有很多人想要购买一条可能活40年而不是12年的狗。
从理论上讲，同一基因盒甚至可以整合到人类胚胎中。 如果此盒被证明是100％安全的，则与将其整合到胚胎中相关的道德问题将与与将其整合到成年人体内的能力相关的道德问题几乎相同。 此外，这些道德问题因以下事实而得到缓解：插入的基因在被唯一的激活剂激活之前默认情况下不会激活。
总结
在过去的几十年中，抗衰老活动出现了几次高峰。 每次激增都以一些新方法的出现为标志：mTOR抑制剂，sirtuins，wnt介体，端粒酶激活剂，以及现在的Senolytics。
these，所有这些方法或者已经显示出它们无法确保预期寿命的显着增加，或者注定会迅速失败。 在我看来，下一个大浪潮有望发生在表观遗传的复兴领域。 而且，我相信，与以往的方法不同，这种科学方法具有很大的成功机会。 幸运的是，我
并不是唯一这样认为的人：
总而言之，我们相信本文讨论的体内用于组织再生的重编程概念的证明以及避免肿瘤发生的策略是应鼓励进一步临床应用的两个先决条件。 他们有望建立足够的信心，以继续进行临床上瞬时的体内细胞重编程以进行组织再生和复兴的漫长道路。
让我们一起思考最有效，最安全的疗法，该疗法可以从根本上延长我们和亲人的寿命。 如果您精通分子生物学或应用遗传学，请对以上计划发表评论。 或者，如果您有精通此操作的朋友，请让他们发表评论。 如果您认为这是可以实现的，请保持沉默，说几句话以支持这种方法，否则请大声疾呼。 理想情况下，提供更好的东西。 如果您不想公开进行此操作，则可以在PM中进行。
不幸的是，溺水者的救助是溺水者自己的工作。 因此，我相信您不应该等待海上的天气。 现在该开始动手了。
PS：我将在这里告诉您有关Belmonte实验的更多信息：