尚未有人在
中央公园里搜寻像肖恩·布雷迪（Sean Brady）那样的毒品[
在美国口语术语中，毒品和毒品都用毒品/大约这个词表示。 佩雷夫 ]。 一个闷热的星期四，他跳上一辆黄色出租车，穿过第五大街，沿着一条土路冲去。 我们被一架直升机无处不在的隆隆声所包围，汽车的汽笛声穿透了树木。 布雷迪（Brady）是位说话迅速的化学家，已有40多年的历史，他短发白发，戴着无框眼镜，对他极其有目的的搜寻讽刺而自嘲。 他不知疲倦地割圆。 在湖附近，我们沿着多石的山坡前往僻静的地方。 布雷迪俯身捡起一撮尘土。 他说：“从这片土壤中，可以提取足够的材料用于DNA分析。” 他短暂地握住手中的土壤，然后将其扔掉。 玻璃石英颗粒在阳光下闪闪发光。
布雷迪用泥浆做药。 他确信，地球的上层是令人难以置信的，取之不尽，用之不竭的未发现抗生素，细菌用来防止其他微生物入侵的化学武器。 他不仅认为相同，而且问题在于大多数细菌无法在实验室中繁殖-这是培养抗生素的必要步骤。
布雷迪找到了解决这个限制的方法，为生活在泥浆中的所有这些未使用的细菌铺平了道路。 通过克隆从泥汤中提取的DNA并将这些外来基因序列引入可以在实验室中生长的微生物中，他开发了一种发现抗生素的方法，该方法很快将能够治疗传染病并与耐药微生物作斗争。 2016年初，布雷迪（Brady）开设了Lodo Therapeutics公司（西班牙语和葡萄牙语中的lodo意为“污垢”）以扩大生产规模，并最终帮助人类超越了紧随其后的传染病。 一些同事将这种方法称为“在公园散步” [
用语“在公园散步”意味着很容易解决问题。 佩雷夫 ]。 实际上，实验室最近派出了两组学生志愿者，在纽约的275个不同地点收集袋子中的灰尘。
肖恩·布雷迪（Sean Brady）正在寻找振兴抗生素行业的方法我们沿着他们的足迹回到实验室，踩着脚步治疗几乎所有可能的疾病。 “太神奇了，不是吗？” 布雷迪说，呼吸困难。 “在这里，我们可以……找到……世界上所有的药物。 这太棒了。”
当我和布雷迪（Brady）在中央公园（Central Park）周围走动时，一名70岁的妇女被带到PC里诺的医院。 内华达州，没有医生可以治愈的感染。 一名妇女在前往印度的旅途中摔倒，大腿皮下积聚了组织液。 她飞回美国，两周后，她死了。 美国疾病控制和预防中心的一份报告指出，杀死它的微生物可以在26种不同的抗生素面前存活。 被告
肺炎克雷伯菌不是唯一突破人类保护的
抗药性微生物，它属于对
碳青霉烯类耐药的
肠杆菌科。 碳青霉烯是万不得已的药物，疾病控制与预防中心认为对这些药物无反应的生物是“噩梦”。
抗生素抗药性的问题之一是，对于大多数人而言，该信息仍然非常抽象-到目前为止，死亡人数相对较少。 我们很少有人这样失去亲人的。 在美国，
耐甲氧西林 金黄色葡萄球菌 （MRSA）每年导致20,000人死亡，而60万癌症受害者则是如此。 因此，很难想象没有抗生素的过去类似过去的未来-无敌的
葡萄球菌 ，
链球菌 ，
结核病 ，
麻风病 ，
肺炎 ，
霍乱 ，
白喉 ，
猩红热 ，
发烧 ，
痢疾 ，
伤寒 ，
伤寒 ，
脑膜炎 ，
坏疽和
淋病 。
但是，我们正朝着这样的未来发展。 抗生素的日常使用和不负责任的处理会加速人类和动物对它们产生抗药性。 我们正迅速回到一个世界，这个世界的死亡始于儿童期，早产儿死亡，新生儿因淋病而失明。 普通伤害会导致威胁生命的感染。 粗心操作削皮刀的刀或在印度意外跌落可能会导致四肢或生命丧失。 器官移植或医疗植入物的风险将使任何可能的利益无法承受。 例行拜访牙医外科医生，最后将其放在尸袋中。 如果爆炸性病毒流行病与链球菌等细菌感染一起发展，则尤其致命。 这种流行病并没有威胁我们-它已经存在于我们之中，并且正如我们所知，它带来了医学的终结。 这就是为什么寻找布雷迪以恢复抗生素发现如此重要的原因。
布雷迪呼吁来自世界各地的人们给他寄土，结果，他在整个房间里积满了满满灰尘的拉链袋。
布雷迪有时将他的工作描述为某种考古现场：他研究了微生物文明的遗迹。自1939年以来，洛克菲勒大学（Rockefeller University）的研究人员
Rene Jules Dubot在培养皿上涂抹了污垢并分离出抗生素
短杆菌肽 （
galicidin）时 ，对抗生素的搜索主要与细菌培养有关，并且受到实验室细菌和真菌生长百分比的限制。 而且，如果曾经估计在随机土壤样本中发现新抗生素的机会为20,000分之一，那么现在这种可能性已降至十亿分之一。 已经找到所有简单的选项。
从历史上看，这种搜索充满了随机发现。 一种用于制造
青霉素的真菌菌株出现在发霉的
哈密瓜上 ; 在一批损坏的
奎宁中发现
喹诺酮 ; 微生物学家首先从一名摔倒在卡车下的女孩的伤口中分离出
杆菌肽 （一种新
霉素药膏中的关键成分）。 其他抗生素出现在地球的偏远地区：
头孢菌素来自撒丁岛的下水道； 来自菲律宾的
红霉素 ； 来自婆罗洲岛的
万古霉素 ； 来自法国里维埃拉的利福平； 来自复活节岛的雷帕霉素。 通过说服必要的微生物在一定条件下生长，我们发掘了与自己的微观敌人作斗争的医学化学。 但是，尽管机器人技术和化学合成技术取得了进步，研究人员仍在继续发现许多易于识别的抗生素，这就是为什么这种“老派”方法具有讽刺意味的绰号：“磨碎并寻找”。
因为布雷迪和其他人转向
宏基因组学 -研究从特定环境中提取的遗传信息。 该技术出现在1980年代后期，当时微生物学家开始直接从海水和土壤中克隆DNA。 提取并切成碎片的天然DNA可以在实验室中通过将外源基因的片段插入细菌（如大肠杆菌）中，形成所谓的“人工染色体”来进行处理。 这些克隆包含库，这是在某些地方发现的所有微生物的所有基因组的活体储存库。
利用高性能的DNA
测序 ，科学家开始搜索这些文库，他们的普查产生了天文
生物多样性 ，以至于他们开始在生命树上添加新的分支。 根据一些估计，地球上生活着超过一万亿种微生物。 一克土壤可以包含多达3000种细菌，并且每个细菌都具有缠绕在单个圆染色体上的四百万个碱基对DNA。 以下步骤由简单的逻辑决定：找到新的遗传多样性和找到新的化学品种。
在Lodo，化学家提取和纯化有机分子，寻找新的化学结构，也许是一种可以拯救数百万生命的完美分子。1998年，布雷迪（Brady）在一个团队中工作，该团队准备了一种简单的策略，可从生活在污垢的微生物中提取DNA，该策略包括将污垢与去污剂混合，将基因片段插入大肠杆菌，并在培养皿中繁殖克隆以了解它们的作用。 当布雷迪于2006年在洛克菲勒大学建立自己的实验室时，他已经创建了许多新的复杂结构。 一些具有抗癌特性，另一些则像抗生素一样起作用。 他研究了哥斯达黎加充满
凤梨科动物的一个水箱中的DNA，并创造了palmylylputrescine，这是一种能有效治愈体外抗性形式的
干草杆菌的抗生素。 布雷迪意识到，他不需要研究原始的偏远生态系统就可以研究世界的生物多样性。 可以在离家更近的地方找到制造新药的必要材料。
一直以来，布雷迪（Brady）看着抗生素耐药性超过了一系列缓慢发现的速度。 在大多数情况下，应归咎于制药业。 通过临床试验进行新药并在人体中进行测试平均需要10年和数十亿美元。 在最佳情况下，五种药物中的一种成功了，因此财务回报与抗生素对社会的巨大价值不符。 造成这种情况的部分原因在于药物的性质和使用：我们使用抗生素的次数越多，它们的效力就越差； 我们施加的选择性压力越多，抗药性菌株出现的可能性就越大。
因此，在没有其他帮助的情况下，用于治疗最致命病原体的抗生素（例如
碳青霉烯类）将作为最后的手段存储。 重病患者要服用最后一轮抗生素，然后死亡或康复。 在任何情况下，它们都不能被称为常规客户，因此，投资于开发项目的资金的利润微不足道或为负数。 而要等到这种重要抗生素的市场达到临界规模并变得有利可图时，就意味着要灾难。 正如罗格斯大学（Rutgers University）研究员Richard Ebright解释的那样，“不幸的是，到那时，您将有1000万人在忙于重启系统的未来十年内死亡。” 据估计，抗生素仅占新化合物开发的1.5％。 据非营利组织皮尤慈善基金会（Pew Charitable Funds）称，目前正在开发的药物中，只有不到一半针对高优先级病原体，例如耐药形式的葡萄球菌和结核病。 这些是世界上最致命的疾病，在布雷迪的目标清单中排名第一。
细菌在液体肉汤中繁殖，这种液体通常类似于巧克力饮料的颜色，并且闻起来很香-新鲜的土壤，好像只是一个挖洞
Lodo成立的目的是在未来10到20年内为患者提供救生药物三年前，布雷迪（Brady）从比尔和梅琳达·盖茨基金会（Bill and Melinda Gates Foundation）召集。 排队的是特雷弗·曼德尔（Trevor Mandel），他是一家制药公司的前董事，现任基金会世界卫生总裁。 该基金会希望寻找治疗肺结核的药物，这种疾病每年导致200万人死亡，死亡人数超过了艾滋病。 曾经用三种抗生素的混合物治疗结核病，其中包括
利福平或“礁石”。 它是在大约50年前发现的，随着时间的流逝，引起结核病的细菌对其产生了抗药性。 布雷德的方法引起了人们的兴趣，类似于科幻小说，曼德尔问他是否可以得到一些新的对结核病有效的分子。
Brady致力于发现类似物，进行细微调整或对现有药物的化学结构进行修饰。 在布雷迪（Brady）从土壤样本中创建的宏基因组库中进行搜索时，他可以看到礁石以什么不同方式出现在自然界中。 他一直在寻找一种熟悉的模式：创造出类似于原始礁石分子的基因簇，只是在一个稍有不同的位置或另一个原子上具有化学键。
找到这些类似物，您就可以再次击败
科赫的魔杖 ，有效地治疗结核病。 六个月以来，布雷迪令人信服地证明了他能够找到礁石类似物，以及
万古霉素和
达托霉素等抗生素的变体，由于对它们的细菌耐药性的出现，其有效性也不断下降。 该基金组织了布雷迪和比尔·盖茨之间的业务会议，然后在一月，布雷迪从盖茨基金和西雅图加速器投资基金获得了1700万美元的投资，创立了自己的公司。
在一个晴朗的9月下午，布雷迪将我带到
亚历山大野生动物科学中心玻璃塔八楼的Lodo办公室。 我们走过一间带冰箱和两个保温箱的小房间，这两个保温箱的大小与比萨饼烤箱一样大，可以加热装有细菌的烧瓶。 Lodo有十名员工。 如果算上机器人，则为11。 珀金埃尔默（PerkinElmer）自动化工作站大得足以让人们爬上工作站，它通过搜索宏基因组文库并寻找含有目标序列的克隆，就像用精密的金属爪子一样，加快了发现过程。 以前占用技术人员和科学候选人六个月至一年的工作范围现在可以在一周内完成。 这种速度已经取得了回报。 墙上的表格显示了该公司目前正在尝试创建和描述的大约30种潜在抗生素-这是仅仅一周的结果。 布雷迪（Brady）最近发现了一种可在小鼠中治愈
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （MRSA）的抗生素。
布雷迪双手插在口袋里走来走去。 机器是顽皮的，操纵器是静止的。 该过程始于捐赠者和志愿者的土壤。 布雷迪的团队处理土壤，将其还原为其中所含的DNA，然后克隆无法耕种的生物的基因片段，将其引入细菌中，然后将其存储在大小如砖的矩形杯子中（即所谓的杯子）。 库。 挑战在于寻找目标基因，因为所有的基因片段都是混合在一起的-就像有人在盒子里留下了数千块拼图一样。 布雷迪说：“在这里，我们有如此庞大的组合，我们从一千万个克隆开始，然后将它们分成较小的集合。”
一克土壤可能含有3000种细菌Ludo生物信息学团队使用的算法可以预测哪些分子可能来自哪个实验室的片段，因此该机器人最终可以还原那些产生抗生素分子所必需的基因簇。 布雷迪的嘴角有点微笑。 他说：“创建这些东西还涉及许多步骤，但这恰恰是这里正在发生的创新。”
布雷迪有时将他的工作描述为某种考古现场：他研究了微生物文明的遗迹，专注于研究有关使用其遗传物质来了解如何繁殖其社区某些方面的说明。 他说：“如果您正在寻找药物，那么您无需知道社会其他地方正在发生的事情-他们如何建造小屋或独木舟-如果我们说抗生素是武器，我们只需要有关武器的信息，那些编码了抗生素的基因，那么您需要采取进一步的步骤来构建这种抗生素。”
为此，来自Lodo的分子生物学家团队操纵DNA，并在加热的
锥形瓶中培养克隆。 细菌在液体肉汤中繁殖，这种颜色通常类似于巧克力饮料，并且闻起来像新鲜的土壤，好像只是一个挖洞。 在隔壁房间，化学家提取和纯化有机分子，寻找新的化学结构，也许是唯一可以拯救数百万生命的理想分子。
最近，研究人员一直在尝试以几种方式复兴新抗生素的检测领域。 东北波士顿大学的一个研究小组开发了一种特殊的塑料芯片，使它们能够在田间生长各种细菌，从而在缅因州的草地上发现了
teixobactin 。 , . , , « ».
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