基于DNA条码的技术可以轻松标记出单个脑细胞之间前所未有的连接数。 视觉系统意外的复杂性只是她发现的第一个秘密。
神经科学家
托尼·扎多尔（Tony Zador）坐在
冷泉港实验室校园内办公室的一张桌子上，将电脑显示器转向我，以矩阵形式显示复杂的图形。 想象一个电子表格，它用各种阴影和渐变的颜色代替数字。 顺带一提，他说：“当我告诉人们我已经理解了成千上万个神经元的联系并向他们展示时，他们只是说“啊？”但是当我向人们展示时……”他按下按钮，出现了透明屏幕围绕一个轴旋转的大脑三维模型，其中充满了结点和线条，其数量太大而无法计数。 “他们说：”什么……！
Zador向我展示了小鼠大脑皮层中50,000个神经元的图。 它上面标有所有神经元的身体所在的位置，以及它们指引其长轴突分支的位置。 这种大小和细节的神经图从未出现过。 Zador放弃了通过对神经元进行荧光标记来构建脑图的传统方法，而是基于长岛冷泉港分子生物学研究的悠久传统，选择了一项不寻常的技术。 他利用基因组信息粒子将独特的RNA序列或条形码引入每个神经元。 然后，他将大脑切成小方块，并将其喂入DNA测序仪。 结果是鼠标大脑皮质的50,000个神经元的三维图像（不久将添加到它们），分辨率达到单个细胞。
这项
大作 Zador在出版前仍在进行一系列完善和更正。 但是，在最近发表在《自然》杂志上的一篇论文中
，他们和同事证明了这种称为MAPseq（通过序列进行投影的多重分析）的技术可用于搜索以前未知的新细胞类型和模式。 。 在工作中还表明，这种高效的标记方法正与荧光技术的准确性竞争激烈，荧光技术是当前的标准，但仅在少数神经元中效果最佳。
托尼·扎多尔这个项目的诞生是由于Zador对自己作为神经生理学家的日常“主要”工作不满，以及他对此干浅的说法的不满。 他研究了听力对啮齿动物决策的影响：它们的大脑如何听见声音，处理音频信息并确定行为反应或行为。 用于解决此类问题的电生理记录和其他传统工具无法满足数学家的要求。 扎多尔说，问题在于我们对神经联系并不十分了解，因此，作为兼职工作，他正试图创造新的工具来获取大脑图像。
先进的脑图技术的当前状态是“
脑图集”的“
艾伦脑图集”项目，该项目是在许多实验室工作了数年后组装而成的，耗资约2500万美元。组化合物。 他对研究人员非常有用，但是他无法做出在神经元组或亚群中存在的细微差别。
如果我们想知道鼠标如何听到高颤音，对其进行处理并了解声音意味着以清凉饮料的形式出现奖励，或者形成新的记忆，以便以后回忆起威胁，我们需要从地图或大脑连接图开始。 从扎多尔的角度来看，对此类化合物的了解不足，导致了为什么精神病治疗进展如此缓慢，以及人工智能为何仍然不够智能。
斯坦福大学的神经科学家
Justus Kebskul是《自然》新著作的作者，也是
Zadora实验室的前研究生。他指出，在不了解连接的情况下进行神经科学就像“试图从外部观察计算机，将计算机塞入计算机，从而了解计算机的工作原理电极并试图了解在那里可以找到什么。 由于不知道硬盘驱动器已连接到处理器，并且USB将输入数据传输到系统，因此很难理解发生了什么。”
Zador发现了另一种称为“
Brainbow ”的脑图谱绘制技术[神经细胞着色，并用不同颜色的荧光蛋白进行着色；这为SAPsec的开发带来了灵感。 脑-脑，彩虹-彩虹/大约。 翻译]。 这种方法出现在哈佛大学的
杰夫·利希特曼 （
Jeff Lichtman）的实验室中，其显着特征是它能够使用不同的荧光色组合同时标记多达200个单个神经元。 结果是霓虹色神经元的美丽如画的多色
图片 ，详细显示了轴突和神经元体的复杂混合物。 这项革命性的工作给人一种希望，即
连接的布局（对大脑所有神经连接的完整描述）正在接近现实。 不幸的是，该技术在实践中的局限性在于，当通过显微镜观察时，实验人员可以识别出五到十种不同的颜色，这不足以渗透到大脑皮层神经元的复杂结构中并同时标记许多神经元。
那时，扎多尔脑海中浮现出一个主意。 他意识到，如果研究人员能够适应他们的需求，提高生产率和高效生产基因组测序技术的速度，并降低其成本，则可以解决连接组极端复杂的问题。 他解释说：“在数学中，这被称为将问题减少到已经解决的上一个问题。”
在
SAPsec中，研究人员将转基因病毒引入携带许多已知RNA序列或“条形码”的动物。 在大约一周的时间里，病毒在动物体内繁殖，并用这些条形码的独特组合填充每个神经元。 当研究人员将大脑切成碎片时，RNA条形码可以帮助他们逐块追踪单个神经元。
扎多尔的想法导致了《自然》杂志的一项
新工作 ，在伦敦大学学院的实验室和团队的领导下，在神经科学家
托马斯·马西克·弗洛格尔（ThomasMarsik-Flögel）的指导下
，他使用SAPsec跟踪了鼠标视觉系统中近600个神经元的连接。
与老鼠大脑中包含的数千万个神经元相比，600个神经元是一个适度的开始。 但这足以满足研究人员为自己设定的特定目标。 他们想了解大脑电路中是否存在可以阐明其工作原理的结构。 流行的理论是，在视觉皮层中，单个神经元会从眼睛中收集单独的信息，例如，有关视觉对象边缘或运动类型或空间方向的信息。 然后，神经元将信号发送到大脑的一个对应区域，该区域专门处理这种类型的信息。
SAPsec如何确定许多神经元的连接的示例：
彩色圆点表示鼠标皮质中50,000个神经元的身体位置
仅两个神经元在大脑其他地方终止的轴突连接
许多神经元的神经通路为了检验他的理论，研究小组首先以传统方式标记了几个小鼠神经元，将遗传编码的荧光染料引入单个细胞。 然后他们使用显微镜追踪细胞如何从主要视觉皮层伸展到大脑的其他部位。 他们发现神经元的轴突分支并立即向大脑的多个部分发送信息，这驳斥了一对一连接的理论。
然后他们开始在这些关系中寻找模式。 他们使用SAPsec来跟踪591个神经元的连接，这些神经元分支并支配了不同的目标。 研究小组发现轴突的分布遵循规律：某些神经元总是将轴突延伸到A，B和C等部分，而不是D或E部分。
结果表明，视觉系统具有极其复杂的关系，并且这些连接的模式比一对一的关系要复杂得多。 Kebskul说：“高级视觉区域不仅会收到专门为其处理的信息，” 相反，许多站点都接收相同的信息，“因此它们的计算可以相互关联”。
但是，某些细胞与某些区域有联系这一事实也意味着专门的，尚未开放的细胞位于视觉皮层中。 Kebskul说，这张图类似于蓝图，它将使未来的研究人员能够了解这些细胞的功能。 “ SAPsec允许您构建硬件映射。 他说，一旦处理完设备，我们就可以开始使用软件和计算过程。
SAPsec在速度和成本上的竞争优势非常重要。 根据Zador的说法，这项技术应该能够将其规模增加到100,000个神经元，在几周内以10,000美元的价格处理这么大的体积-这比传统的标记方法快得多，并且比它们便宜得多。
这样的优势将使标记和比较许多大脑的神经通路的任务变得更加现实。 对
精神分裂症和
自闭症等
疾病的研究通常被认为是由于大脑连接的差异而引起的，这通常令科学家感到沮丧，因为他们可以使用的工具无法识别许多有关神经连接的小细节。 可以想象，研究人员将能够为小鼠建立这些状况的图，并将其与更典型的脑图实例进行比较，这将掀起新的研究浪潮。 “许多精神疾病是由于连通性问题引起的，”艾伦脑科学研究所结构科学系执行主任洪奎仁说。 “关系信息将告诉您在哪里寻找答案。”
详细的标记还将使科学家能够收集大量的神经生物学数据，并在其中寻找反映脑功能一般原理的模式。 索尔克研究所（Salk Institute）的分子神经科学家
Shrikant Chalasani表示：“托尼（Tony）的
视线没有扭曲。 “就像人类基因组图谱为检验假设和寻找基因序列和基因工作中的模式提供了支持一样，托尼方法也可以解决大脑结构问题。”
详细的人类基因组图谱并不能立即解释生物学工作的所有奥秘，但它给出了生物分子“备件”的清单，并
为革命性研究的星系开辟了道路。 同样，在开发的当前阶段，SAPsec无法提供有关其标记的单元的操作或位置的信息，也无法显示哪些单元彼此通信。 但是Zador计划很快添加这种功能。 他还与科学家合作研究大脑的各个部分，例如，处理恐惧的神经连接。
“我认为，从所有这些联系中，有可能提炼出许多想法。 但这和基因组一样-本身并不有趣，它允许您做的事情是革命性的。 因此，我非常高兴。”扎多尔说。 “我希望这项技术将为该领域的下一代工作提供支持。”