循环miRNA

MicroRNA是一类小的非编码RNA分子，长度为18-25个核苷酸，它们积极参与基因表达的调节。 miRNA的作用非常多样，并且与体内发生的许多过程密切相关。 包括维持基因组的稳定性，免疫应答，分化，增殖，细胞凋亡，无论是正常的还是各种病理。 最后一种情况使它们立即从两个方向吸引研究人员和医生：作为治疗目标和诊断几乎所有与年龄相关（且不仅是）的疾病的潜在生物标志物。

哈佛大学的科学家使用C. Elegant线虫[1]发现了第一个microRNA，称为lin-4。 科学家发现lin-4基因不是编码蛋白质，而是两个小RNA（长度为61个核苷酸的前体，microRNA本身为22个核苷酸）抑制了线虫lin-14基因的表达，阻止了其正常发育。 长期以来，人们一直认为miRNA就是这种进化的外来种，是线虫基因组的一种特性，直到七年后的2000年，才发现了第二个miRNA分子let-7 [2]。 她立刻抑制了几种基因的表达，然后在包括人类在内的许多活生物体中得到描述。 此后，“大坝”破裂-miRNA的发现开始陆续出现。

如今，众所周知，每个miRNA都可以控制许多（多达数百个）基因，而一个特定的基因可以成为多个miRNA的靶标。 这个小分子如何工作？ miRNA通过几种方式使基因沉默。 首先，它们通过与信使RNA（mRNA）相互作用抑制基因表达。 miRNA附着在mRNA上，这会阻止翻译过程（即蛋白质合成）和mRNA降解。 当多蛋白复合物中的miRNA引起基因组的表观修饰时，基因关闭的第二种变体是转录-DNA甲基化和组蛋白脱乙酰基化和甲基化。

另外，已经描述了通过与阻遏蛋白的相互作用抑制微RNA蛋白质合成的另一种变体，该阻遏蛋白可阻断翻译[3]。 但是，与此同时，发现在某些情况下，即细胞周期停止时，microRNA可能不会阻遏，但会激活翻译过程。 这种现象已在2007年的《科学》杂志中进行了描述[4]。 但是这种现象非常罕见，而且没有特征，以至于在大多数科学文章中甚至都没有提及。

大约10年前首次描述了一种细胞分泌的miRNA可以转移到其他细胞类型。 这是表明除了细胞微RNA之外，人体中还存在细胞外（所谓的）的原因。 循环miRNA（循环miRNA，c-miPHK），然后在血浆和其他生物体液中发现。 正如今天所建议的那样，血液中c-miRNA的出现可能是由于它们的细胞分泌以及细胞自身在凋亡和坏死过程中死亡的结果。

很快就知道，microRNA对内源性核糖核酸酶（RNA破坏剂）具有抗性，并且在血清和血浆中具有很高的稳定性。 而且，它们的数量可以通过多种方法以高灵敏度和特异性进行测量，其中最常见的方法是实时PCR和与荧光探针的杂交。 这使我们能够有效分析循环microRNA的水平，将其与生物体液分离，并将其用作各种病理学的生物标记。

要诊断哪些病理，可以​​使用microRNA分析？ 首先，这些当然是与年龄相关的主要疾病-心血管，神经退行性疾病和肿瘤学。 因此，许多研究表明miRNA水平与心血管疾病（CVD）之间有着密切的关系-miRNA在CVD的发生和发病中起着重要作用。 这使得在早期阶段就可以将它们用作诊断标记。 今天，已经知道几种适合此目的的miRNA。

早在2009年，第一批研究表明miRNA-208是在心脏细胞中特异性产生的，其血浆浓度是心肌损伤的准确指标[5]。 后来，科学家们能够鉴定出另外两种miRNA，即miR-423-5p和miRNA-499，它们在心力衰竭和急性心肌梗死的诊断中显示出良好的疗效[6,7]。

在十年的时间里，在Nord-Trøndelag健康研究框架内进行的一项大型研究中，挪威科学家检测到了许多循环miRNA（miR-106a-5p，miR-424-5p，let-7g-5p，miR-144-3p和miR-660-5p）的水平，它们的水平可以预测仍然健康的人未来的急性心肌梗塞[8]。 此外，这项工作还表明，男人和女人都有自己的特定miRNA（分别为miR-424-5p和miR-26a-5p），与心肌梗塞的风险有关。

俄罗斯心脏病专家于2018年对目前已知的microRNAs（心血管疾病的潜在生物标记）进行了详细的系统综述[9]。

还发现，除了心肌梗塞和心力衰竭之外，对血液中循环中的miRNA的分析还有助于中风的早期诊断，并预测患者的预后。 对于因严重后果而导致的出血性中风尤为重要，据医生称，除微RNA以外，对于目前的血液学检查，目前尚无可用于中风诊断的现行血液测试的生物标志物[10]。

2018年，发表了一项大型系统评价，其中包括八项研究，包括572名患者和431名健康参与者作为对照组。 根据这项综述，今天至少已知22种miRNA，其差异表达记录在急性缺血性中风后最早的时期[11]。

但是，也许最有效的miRNA已经在癌症的早期诊断中确立了自己的生物标记。 因此，在2014-17年，进行了几项大规模研究，系统评价和荟萃分析，这些结果表明，循环miRNA的表达谱，尤其是将它们组合使用，对于准确，早期发现乳腺肿瘤具有巨大的潜在诊断价值[12,13， 14]。

其他研究也发现了许多针对其他肿瘤类型的循环miRNA，可以在早期阶段更有效地检测疾病[15,16]。 通常，miRNA分析可用于诊断几乎所有类型的这种病理。

但这还不是全部。 事实证明，miRNA还可以有效地用于诊断与年龄有关的主要神经退行性病变，目前在治疗上进展不佳。

因此，在2015年，对8项研究进行了荟萃分析，其中459名神经退行性疾病患者和340名健康人作为对照组，研究循环miRNA的诊断参数。 荟萃分析证实，miRNA在神经退行性疾病的临床诊断中可能是潜在的生物标志物，通过对几种miRNA的分析，它们的诊断准确性将会更高[17]。

2018年，美国神经科医生发表了一项研究，研究了携带与亨廷顿氏病相关的基因突变的人的脑脊液中特定miRNA的水平。 结果，他们能够检测6种microRNA（miR-520f-3p，miR-135b-3p，miR-4317，miR-3928-5p，miR-8082，miR-140-5p），其水平在20年前就开始显示出增长该疾病最初症状的预期发作。 根据科学家的说法，这增加了有效治疗和延缓疾病发作的机会[18]。

在其他研究中，发现了特定的microRNA（miR-455-3p，miR-501-3p，miR-26a-5p，miR-181c-3p，miR-126-5p，miR-22-3p，miR-148b-5p， miR-106b-3p，miR-6119-5p，miR-1246，miR-660-5p））使我们能够更准确，更早地诊断出另一种严重的神经病理学-老年痴呆症[19,20,21]。

研究还表明，miRNAs不仅可以用于诊断，还可以作为治疗疾病的治疗靶标[22，23]。 这并不奇怪。 根据现代的估计，大约60％的人类基因的表达与miRNA的作用直接相关，并且大多数功能仍不清楚[24]。

MicroRNA已显示出它们自己是非常敏感的生物标记，可以在最看不见的症状和病理变化时以最遥远的方法鉴定疾病。 是什么使它们成为争取健康长寿的独特工具。 尽管关于miRNA仍然可以找到“生物学的暗物质”的定义，但是现在已经知道的东西显示出研究这些小分子的广阔前景。

该评论的作者：Alexey Rzheshevsky。