血小板反应蛋白2的蛋白质结构在今年7月底，发表了
一项国际研究小组的
大型研究报告，该研究小组致力于在
脆弱 （脆弱或衰老性衰弱）概念的框架内寻找有效的衰老生物标志物。
“脆弱”一词早在1954年就被引入JH Friend的科学发行中，最早出现在《科学
》杂志上。 。 今天，
脆弱这一概念的定义是在老年人中出现以下征兆：体重减轻（肌肉减少症），经动态证明的手力量下降，严重虚弱和疲劳增加，运动速度下降，体育活动显着下降。 一般认为，当出现三个或更多症状时会出现
虚弱 （老年性衰弱），但是如果存在一个或两个症状，那就是老年性不适。
美国衰老联邦委员会为特殊群体的老年人创造了“虚弱”一词，其中
“严重的身体，认知和情感残疾需要更多关注” 。 根据现代估计，如今可归类为
虚弱的老年人的比例为12.9％，老年残疾的比例为48.9％，如果没有适当的治疗和康复措施，这将在4-5年内详细化。
这项研究的作者将
脆弱定义为
“加速衰老的主要表型，描述了多器官功能障碍或多发病（也就是说，存在两种或更多种慢性病，在病因和病因上无关），
以及老年人对其他疾病的易感性增加” 。
作为工作的基础，科学家们使用了基因表达数据库（http://genomics.senescence.info/genes，包括GenAge，AnAge，LongevityMap，CellAge，DrugAge，Digital Aging Atlas）来识别在衰老，寿命和寿命中受调控的基因。与年龄有关的疾病。 同时，他们特别注意在生物体液中发现的潜在因子和分子的分泌因子和分子。
在工作的第一阶段，确定了被广泛表达并与“衰老的明显体征”的几种路径相关的因素，以及已被用作诊断与年龄有关的病理学的生物标志物的因素。 然后根据研究作者的经验扩展了这套生物标记。
寻找生物标志物的方法有六个方向，六个“衰老迹象”：
1.炎症
2.线粒体与细胞凋亡
3.钙稳态，
4.纤维化
5. NMJ（神经肌肉接头）和神经元
6.细胞骨架和激素。
分析了44种潜在的生物标志物，其中19种获得了高优先级评分，22种被确定为中等优先级。
结果，研究人员确定了一个六点主要和扩展的
脆弱生物标志物面板。
发炎 免疫系统的一般变化会影响适应性免疫反应和先天性免疫反应，成为最重要的“衰老迹象”之一，并且免疫学因素是描述为衰老性乏力的首批指标之一。 衰老过程与各种性质的促炎性介质的全身性增加密切相关。 这种增加可能与一生中持续暴露于传染原或与肠道微生物群中与年龄相关的变化直接相关。
其原因可能是在肥胖症中观察到的代谢功能障碍，以及由细胞死亡和随后的细胞碎片堆积引起的抗原分泌。 通常，炎症导致免疫细胞的慢性刺激，转化为低度和长期炎症，影响先天和适应性免疫反应。
另外，衰老导致免疫细胞的表型和功能发生明显变化。 通常，这种表型称为“免疫原性”，可促进衰老组织中细胞和分子损伤的积累，增强许多与年龄有关的疾病（例如，动脉粥样硬化，糖尿病和神经退行性疾病），最重要的是，降低了对感染，癌症和其他组织损伤的有效反应。
与炎症相关，鉴定了以下生物标志物：
- CD14抗原 。 这是一种糖蛋白，主要由单核细胞和巨噬细胞表达。 作为TLR 4-CD14复合物的一部分，它参与机体的免疫反应-细菌脂多糖的结合。
- Fractalkin（CX3CL1） 。 Fractalkin主要在活化的内皮细胞，平滑肌细胞和巨噬细胞中产生。 它通过增加选择素介导的结合来增强白细胞从血流向组织的迁移，从而引起粘附，并最终使白细胞通过内皮层迁移。 CX3CL1还具有抗凋亡特性。
- Pentraxin（PTX3） 。 Pentraxin充当体液先天免疫的组成部分，并由外周血白细胞和髓样树突状细胞中的各种炎性细胞因子诱导。
Pentraxin也由内皮细胞，血管平滑肌细胞，成纤维细胞和脂肪细胞分泌，有助于纤维细胞的分化并在血管生成和组织重塑中发挥作用。 - SVCAM / sICAM粘附分子（1型细胞间粘附分子，1型血管内皮粘附分子）。 它们属于免疫球蛋白的超家族。 ICAM-1在上皮和树突细胞，成纤维细胞，组织巨噬细胞上表达，而VCAM-1在组织巨噬细胞，树突细胞，骨成纤维细胞，成肌细胞和肌肉纤维上表达。
- 白介素6（IL-6） 。 它是炎症急性期最重要的介质之一。 在各种组织中表达，包括骨骼肌，膀胱，胆囊，阑尾，食道，骨髓，肺，肾上腺，前列腺和脂肪组织。 IL-6主要在炎症部位产生，并通过IL-6RA（IL-6受体-α）诱导转录炎症反应。
- 干扰素γ是一种诱导蛋白（IP-10） ，另一个名称是CXCL10 CXC基序趋化因子10。它是IFN诱导的CXC亚家族的趋化因子，是CXCR3受体的配体，主要由活化的T淋巴细胞和成纤维细胞表达。
CXCL10与CXCR3的结合导致T细胞迁移，刺激单核细胞和NK细胞以及调节粘附分子的表达和诱导细胞凋亡
线粒体和细胞凋亡 。 线粒体在ATP的产生以及降低基础代谢率和身体机能方面起着核心作用。 线粒体的年龄依赖性功能障碍包括电子转移速率降低，相对于内膜H +的渗透性增加以及ATP合成受损。
另外，线粒体DNA突变在衰老过程中积累。 所有细胞，尤其是神经元和肌肉细胞，对与氧化损伤相关的线粒体功能异常非常敏感，因为维持神经元进程和收缩功能必需大量的ATP。
与线粒体功能障碍有关，确定了以下生物标志物：
生长分化因子
-15 （生长分化因子15，GDF15）。 多效细胞因子，来自转化生长因子β超家族的蛋白质。 在受损的情况下以及在各种病理过程中参与炎症反应和细胞凋亡的调控。
Irizine （III型纤连蛋白结构域，包含5个FNDC5）。 膜蛋白，肽激素鸢尾素的前体。 它积极调节棕色脂肪的分化，促进线粒体的生物发生，在缺氧条件下保持线粒体的功能，防止细胞凋亡并具有抗炎活性。
波形蛋白（VIM） 。 在维持细胞完整性中起重要作用的蛋白质。 参与细胞凋亡过程。
钙的体内平衡 。
钙在细胞外和细胞内的许多生理和病理生理过程中起着重要作用。 生理钙水平的界限很窄，即使很小的变化也会导致巨大的功能障碍。
钙在肠中吸收，通过肾脏排泄，其水平主要由甲状旁腺激素调节。 钙主要存在于肌肉，心脏和骨骼中。 在细胞内，内质网（ER）和线粒体是主要的储存物，在体内平衡条件下，细胞质中钙的浓度相对较低。
细胞的活力和大量酶的活性取决于钙。 因此，钙稳态的紊乱与器官功能障碍，老年和许多疾病有关并不奇怪。
在此已识别出以下生物标记：
S100钙结合蛋白B （S100钙结合蛋白B，S100B）。 属于钙结合蛋白S100，在神经胶质细胞（主要是星形胶质细胞）和脂肪细胞中产生。 参与细胞内和细胞外钙信号传导。 S100B参与许多细胞过程的调控，例如细胞周期进程和分化。
瑞古卡汀（Regucalcin，RGN） 。 也称为衰老标记蛋白30（衰老标记蛋白30，SMP30）。 主要在肝脏和肾脏中表达。 它在钙稳态中起重要作用，参与钙诱导的氧化应激。
钙网蛋白（Calreticulin，CALR） 。 结合Ca 2+离子的多功能蛋白质。 它作用于线粒体，促凋亡细胞的表面和内质网，与不正确折叠的蛋白质结合以阻止其输出。 它在凋亡和免疫应答中具有许多功能。
纤维化 。
纤维化是纤维组织形成的过程，可能是受伤后伤口愈合的正常过程的一部分。 同时，由于衰老，纤维组织也可以永久替代功能性组织。
结果，纤维组织积聚在诸如心脏，肺，肾，肝的器官中，并且干扰器官的正常功能。 由于各种炎症细胞（嗜中性粒细胞和巨噬细胞）的存在，导致过度增殖和炎症增加。
此外，不受控制的蛋白酶活性会干扰正常的修复机制，这会导致纤维组织增加。 许多细胞因子，例如IL-13（白介素13），IL-21（白介素21），TGF-β和趋化因子，例如MCP-1和MIP-1β，都参与了纤维化。
另外，血管生成因子（例如，VEGF（血管内皮生长因子）），生长因子（例如，PDGF（血小板衍生的生长因子））和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的组分已被鉴定为纤维化的重要调节剂，并且正在被研究作为潜在的靶标。抗纤维药物。
与纤维化有关，鉴定了以下生物标志物：
- 转化生长因子Beta（TGF-beta） 。 控制大多数细胞中增殖，细胞分化和其他功能的蛋白质。 细胞因子的代表参与免疫反应，癌症，心血管疾病，糖尿病和许多其他病理。
- 纤溶酶原激活物抑制剂1 （PAI-1或Serpine E1）。 它抑制组织纤溶酶原激活物和尿激酶的活性，进而激活纤溶酶原向纤溶酶的转变，从而破坏血凝纤维蛋白。 因此，PAI-1对纤维蛋白溶解产生不利影响，并阻止血凝块的溶解，从而增加了血管并发症和各种血栓栓塞的风险。
- 尿激酶纤溶酶原激活物 （ 尿激酶纤溶酶原激活物，uPA）。 它是一种分泌的丝氨酸蛋白酶，可将纤溶酶原转化为纤溶酶。 它与上述纤溶酶原激活物抑制剂在功能上相关联。纤溶酶的活化引起蛋白水解级联反应，取决于生理环境，其参与溶栓或细胞外基质的降解。 该级联涉及血管疾病和癌症进展。
- 基质溶素，基质金属蛋白酶7（MMP-7） 。 MMP-7在各种器官和组织中表达，包括肝，肺，心脏，乳腺，脾脏，脑，脊髓和垂体。 MMP-7的功能与形态发生，血管生成和组织修复等过程密切相关。 其作用的异常调节与纤维化，炎性细胞因子的产生和内分泌失衡有关。 涉及多种病理，例如肝硬化，类风湿关节炎和癌症。
- 转谷氨酰胺酶2（TGM2） 。 它是转谷氨酰胺酶家族中最广泛的成员，并且在几乎所有类型的细胞中均以不同程度表达。 它在神经系统发育中起调节作用，并对神经元细胞的死亡起调节作用。 参与各种病理生理过程，例如伤口愈合，细胞生长和存活，细胞凋亡和自噬。
- 血小板反应蛋白2（THBS2） 。 血小板反应蛋白家族的一部分存在于各种组织中，例如上皮和内皮，结缔组织。 它激活潜在的TGF-β，并在调节细胞增殖，凋亡和血管生成中起重要作用。
- 血管紧张素原 （angiotensinogen，AGT）。 血管紧张素的前体在肝脏中产生，并通过肾素的作用转化为血管紧张素I。 血浆中的糖皮质激素，雌激素，甲状腺激素和血管紧张素II会增加血管紧张素原的水平。 它在促炎，促血栓形成和纤维化过程中，在调节系统性血压，血管收缩，水摄入和钠retention留中起关键作用。
血管紧张素I和II由Alexey Rzheshevsky编写