来自剑桥,伯明翰,爱丁堡和纽卡斯尔大学的英国老年医学专家小组进行了一项研究,在此基础上编制了一组健康的老化生物标志物。
就我们而言,我们不同意“健康的衰老”一词,因为它是矛盾的话题,所以衰老是健康的丧失,本身就是一种不健康的现象。 尽管如此,还是存在这样的术语,我们将根据本文作者的观点考虑这种方法。
健康的衰老研究包括:
- 导致衰老的生物过程;
- 对生命的社会经济和环境影响,这些影响调节了衰老以及与年龄有关的不稳定,残疾和疾病的风险;
- 可能影响衰老路径的各种干预措施。
此类研究需要在个体水平上进行生物衰老的标记物,除了按时间顺序排列的年龄外,还可以表征和量化在人的个体衰老过程中快速或缓慢降低的重要功能。
健康的衰老生物标志物可以用作参考点。 特别是在与治疗和预防与年龄有关的疾病有关的各种试验中,这些试验将从可靠,易于测量的健康衰老指标中受益。
但是,没有评估健康衰老的标准,这在进行和比较衰老研究方面造成了困难。
在过去的50年中,已经进行了一些尝试来开发衰老标记,但是衰老表型的复杂性在这条道路上造成了实际困难。
尽管做出了所有努力,但尚无公认的衰老生物标志物定义和选择标准,导致缺乏可靠,可靠的评估健康衰老的工具。
美国衰老研究联合会(AFAR)针对衰老的生物标记物提出了以下标准:
- 他们应该预测衰老的速度(即准确地确定一个人的总体预期寿命,这应该比按年龄顺序更准确地预测预期寿命);
- 他们必须控制衰老过程的基础过程,而不是疾病的后果;
- 他们应提供机会进行重新测试而不会伤害到人(例如,验血或成像方法);
- 它必须对人类和小鼠等实验动物都起作用(这样才能在对人类进行测试之前先对实验动物进行测试)。”
基于这些要求,要找到满足上述所有AFAR标准的生物标记并不容易。 尽管如此,在过去的几十年中,出现了许多衰老生物标志物的候选物。
衰老会影响所有细胞,器官和组织,在人体的大多数系统中,其特征是逐渐失去功能。 广泛的功能丧失具有深远的影响,影响到一个人,其家庭成员和监护人。 所有这些对整个社会都有最广泛的影响。 因此,迫切需要鉴定一组人类健康衰老的客观生物标志物。
健康衰老的定义是在最长的时间内保持身体机能。 此类生物标记物应表征和量化在衰老过程中会恶化的重要功能,对此,有可靠,易于使用的工具可以对其进行评估。
为了搜索此类生物标记,英国研究人员着重于以下几个方面:
- 身体能力,认知,
- 肌肉骨骼系统的功能
- 生理的
- 内分泌
- 免疫和感觉功能。
没有考虑诸如心理和社会福祉等健康衰老现象的重要主观特征。 拟议的标记物选自最能识别的标记物,对于这些标记物,有强有力的证据支持与衰老表型的强烈关联。 对于较大的研究而言,这可能是具有成本效益和实用的。
大多数文献都以表型或衰老终点的形式关注发病率和死亡率。 而且没有与健康衰老相关的独立基准,可以据此估计现有或新的生物标记。
基于此,并根据标准化生物标记的定义和作用的持续努力,提议的生物标记组包括一组与影响衰老过程的重要功能有关的项目。
在工作中,研究人员为自己确定了客观评估的生物标记物,这些标记物通常用于人群研究中并且适用于各种条件(也就是说,它们不仅限于在实验室条件/诊所中使用)。 这使我们能够确定老年人的健康和不健康衰老,并随着时间的推移而变化。
在某些领域,例如在确定与年龄有关的免疫功能方面的研究基础,与在其他方面(例如在身体能力方面)相比,尚不成熟。 研究人员与主要的生物标记物一起,已经鉴定出几种有前途的生物标记物,但尚无足够的证据,因此需要进一步的研究。
图1建议的健康衰老生物标志物组。
1.绿色-生理功能的生物标志物。
a)心血管(血脂,血压)
b)肺功能(在第一秒内呼气量增加(FEV1)
c)葡萄糖代谢(糖化血红蛋白,空腹血糖)
d)身体成分(骨骼密度,肌肉质量)。
2.紫色-内分泌功能的生物标志物。
a)下丘脑-垂体-肾上腺轴(DHEAS,皮质醇)。
b)性激素(睾丸激素,雌激素)
c)生长激素(生长激素,IGF-1)。
3.蓝绿色-身体能力的生物标记
a)强度(刷压缩力)
b)余额(恒定余额)
c)lovkost(清除钉板测试)
d)运动功能(步态速度,Timed Up and Go测试,从椅子上抬起)
4.灰色-具有全功能的生物标记。
a)记忆(雷伊听觉语言学习测验)
b)处理速度(数字字符编码)
c)执行功能(语音速度)。
5.红色-免疫功能的生物标记。
a)炎症因子(IL-6,TNF-α)身体表现生物标志物
身体能力的指标,即一个人执行日常身体任务的能力,是现代和未来健康的有用标志。 根据从HALCyon研究和NIH仪器获得的结果,研究人员选择了四个要点进行测量:运动功能; 刷压力 资产负债表; 灵巧。
身体的能力随着年龄的增长而逐渐降低。 手压强度,步行速度,从大便起身的时间测试中表现不佳(要求患者连续5次下蹲,双臂交叉在胸前,每次抬起时膝盖完全不弯曲,该测试给出有关肌肉力量和速度的信息下肢)和持续的平衡与更高的死亡率有关。
另外,较低的身体机能与心血管疾病,痴呆和与日常活动有关的困难的较高风险有关。
注意事项 使用和预测结果的权宜程度:+++强; ++中等,+低。生理功能的生物标志物
影响大多数细胞,组织和人体系统结构和功能的复杂分子变化是衰老的标志。 使用寿命30年后,即可检测到其功能变化。 在这里,研究人员专注于肺功能,身体成分(包括骨量和骨骼肌),心血管系统和葡萄糖代谢的生物标志物。
25岁以后,随着年龄的增长,男性每年的强制性呼气量减少约32毫升,女性每年减少25毫升。 该指标越低,身体的整体功能状况就越差。 呼气量指标与死亡率成反比-指标越低,死亡率越高。
骨量也会随着年龄的增长而减少,而骨量或密度会预测未来发生骨折和死亡的风险。 大腰围,体重指数和中年体重增加与更高的死亡率和更低的生存率相关。 另外,骨骼肌质量的减少与功能障碍和残疾的可能性增加有关。
血压和血脂目前是心血管疾病发病率和死亡率的最强预测因子。
血压升高与死亡风险增加有关,中年血压升高与生活后期的认知功能下降有关。
而且,衰老与葡萄糖稳态的受损有关。 空腹血糖和糖化血红蛋白(HbA1C)升高与非糖尿病患者的年龄,心血管疾病和死亡率以及认知障碍和痴呆有关。
认知功能生物标志物
认知能力下降会限制独立性,并警告即将发生的痴呆症。 有证据表明,认知障碍的发作是在成年期相对较早,大约45岁时发现的,甚至在某些功能上更早发现。
研究人员专注于在人类衰老研究中已广泛评估并已在美国国立卫生研究院(NIH)工具箱中使用的认知位置。 确定了九个域以及通常用于评估它们的测试。
根据可用数据,三个区域-执行功能,处理速度和情节记忆-这是老化研究中可能要评估的最小区域集。 对结晶的认知能力和非语言推理的特殊测试也是有用的补充。
执行功能严重影响衰老,终生呈倒U形。 处理速度随着年龄的增长而逐渐降低,并伴随着更高的死亡,心血管和呼吸系统疾病风险。 此外,情节性记忆对脑衰老敏感,并在患有轻度认知障碍和神经退行性疾病的人中减少。
内分泌生物标志物
内分泌系统(尤其是性激素)中与年龄相关的变化是众所周知的,并与健康建立了因果关系。
在这里,研究人员专注于性激素,生长激素,IGF-1,褪黑激素,脂肪因子(脂肪组织激素)和甲状腺激素。 纵向研究的早期证据表明,睾丸激素,雌激素,DHEAS(脱氢表雄酮硫酸盐),生长激素和IGF-1与过早死亡和身体虚弱的风险有关。
对于某些生物标志物,与衰老的关系似乎是非线性的,例如,高和低水平的IGF-1均与较高的死亡率有关。 DHEAS从生命的第三个十年开始随着年龄的增长而降低,并且低DHEAS与老年患者和老年性衰弱的死亡率增加相关
睾丸激素和雌激素通过身体虚弱和骨骼健康联系在一起。 皮质醇与年龄相关的疾病和残疾相关,皮质醇的异常分泌模式与血压升高,葡萄糖代谢受损以及男性心血管系统疾病和2型糖尿病的病例数增加有关。
同时,作者指出,还需要更多的证据来更好地了解皮质醇与DHEAS之间,DHEAS与脂联素(脂联素,瘦素,生长素释放肽),生长抑素与衰老,脆弱性和死亡率之间的关系。
免疫功能生物标志物
尽管事实上免疫学领域已经发展成熟,但与年龄相关的免疫力下降的研究(称为免疫原性)却在很晚以后才开始。 在这里,作者主要研究与年龄有关的免疫功能和炎症因子。
目前尚无足够的纵向研究将免疫细胞及其功能与死亡率或与年龄相关的功能(如感染率或疫苗反应)进行比较。
免疫标记(T细胞表型,巨细胞病毒血清型和促炎性细胞因子状态)分析及其与60岁以上人群随后死亡率的相关性研究被用作描述免疫风险概况(IRP)的基础。
IRP的弱点是它没有考虑先天免疫因子,例如自然杀伤细胞(NK细胞)的功能,这与感染率和死亡率有关。 免疫原性研究最多的方面是与年龄相关的全身性炎症细胞因子和炎症的增加。 老年人中较高的IL-6和TNF-α血浆浓度与较低的抓地力和步行速度有关。 百年百岁老人虽然免疫系统也有些炎症,但显示出较少的衰老迹象。
同时,应注意的是,纵向研究应检查T细胞,嗜中性粒细胞,NK细胞,B细胞的数目和功能与死亡率,年龄相关疾病的风险和晚年的幸福感之间的关系。
考虑到随着年龄的增长从淋巴细胞样细胞向骨髓样细胞的转变,淋巴细胞/粒细胞的比率是健康衰老的潜在有用的生物标记。 IRP需要在年轻人中进行测试,并且需要扩展以包括免疫功能指标,例如传染病或对疫苗的反应。
包括淋巴细胞和单核细胞在内的白细胞中端粒的长度引起了越来越多的关注。 尽管在一些研究中衰老与衰老有关,但端粒缩短也可能是感染率的标志,因此白细胞端粒的长度不能作为生物学衰老的可靠指标。
端粒长度和衰老的进一步研究应包括对巨细胞病毒感染和血清阳性的影响的研究作为可能的因素。 例如,在纽卡斯尔(Newcastle)85+研究中,端粒长度对健康状况没有帮助。
注意:+++++非常强大; ++++强,+++中等,++低,+非常低或没有;感觉功能是衰老的潜在生物标志
感觉功能对于正常的独立程度,与他人的互动以及使生活更轻松至关重要。 这些功能的丧失在老年人中更为常见,并且听力和视力丧失最明显。
视力障碍的患病率随年龄增长而增加,并可能降低进行日常活动(如阅读)的能力,并限制活动能力和社交互动。 视敏度随着年龄的增长而下降,在男性中更为常见,并被视为老年人大脑完整性的指标。
嗅觉功能障碍是神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病)的最早的“临床前”症状之一,并且与死亡率相关,如“国家社会生活,健康与老龄化项目”所述。 NIH仪器包括听力,视力,气味,味道,前庭功能和疼痛的测量。 这些功能中的大多数(除了疼痛)在整个生命过程中都会减少,并且感觉变化可能与认知和运动功能的变化重叠。 然而,对于与年龄相关的健康结果的感觉功能测量的预测值仍然不确定,通过生活方式或其他干预手段调节与年龄相关的感觉功能变化的能力也不确定。 在安全地推荐感觉测量作为健康衰老的可靠标志之前,将需要更多的证据。
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