与HIV疫苗更近一步:血清中和抗体的猴滴度



来自外太空的外星人,杀手机器人,噩梦,恶魔和其他恶魔产生的怪物-这些角色通常成为电影和文学中人类毁灭(或尝试)的原因。 但是,这一切都很棒。 真正的怪物是疾病,它非常非常多。 为了与他们战斗,我们通常需要独特的武器。 在疾病中,最可怕的“怪兽”之一可以正确地称为HIV-人类免疫缺陷病毒,由于某种原因而受到了20世纪瘟疫的影响。 多年以来,世界各地的科学家一直在寻找与这种病毒作斗争的方法以及如何防范它。 现在,地平线上出现了一点希望。 即,一项研究证实了对灵长类动物中一种HIV病毒株免疫力的发展。 科学家如何做到这一点?实验的结果是什么?我们应该等多久再等待HIV疫苗? 这些问题的答案来源将是研究小组的报告。 走吧

早些时候,我已经在一篇文章中谈到了HIV的话题,该文章描述了一种用于诊断这种病毒的新方法的研究( 分析用于诊断HIV的分子微电机的速度 )。

简短的理论论述(隐藏在扰流板下,以免重复,因为本文在上一篇文章中):
谈论疾病是不愉快的,但是必要的。 我们对他们了解的越多,我们越能保护自己和亲人免受他们的影响。



HIV-人类免疫缺陷病毒最早在上世纪80年代初就表现出了可怕的鬼脸。 然后没人知道它是什么,病毒本身甚至都没有名字。 进一步的研究表明,HIV是一种逆转录病毒,可感染人体免疫系统中最重要的系统之一的细胞。 病毒的作用是抑制免疫防御和发展艾滋病-获得性免疫缺陷综合症。 在这种状态下,身体仍然无法防御,任何感染,甚至最轻微的感染(以及癌细胞)都可能对其造成巨大影响。 本质上,HIV破坏了我们的防御能力,面对感染的敌人从容地占领了身体。

艾滋病毒具有传播的接触机制。 接触血液,精液,母乳,预接种的液体或阴道分泌物可发生感染。 换句话说,无保护的性交,受感染的医疗器械,甚至纹身店中未受感染的针头都是传播病毒的好方法。 在HIV出现期间,当恐慌在人群中的传播速度快于有关HIV是什么及其传播方式的可靠信息时,人们认为感染可能来自一次简单的握手。 这是一个神话,因为该病毒不会通过与感染者的简单接触而传播。 但是,也可以选择这种感染方式,但是仅在被感染者和可能的感染者手上有开放伤口的情况下。 我并不是在说一些被认为是蚊子传播HIV的蚊子(蚊子会喝掉病人的血液,并且咬住一个健康的人会感染他)也是一个神话。


根据世界卫生组织(2017)的全球艾滋病毒流行率。

我不会详细描述该病毒及其在人体中发展的后果,因为我们将不讨论病毒本身作为一种新的诊断方法。 但值得注意的是,艾滋病毒是一种患者病毒,随着时间的推移会在感染者体内发生变异,这使其对各种遏制或治疗方法的抵抗力更强。 这是为什么必须尽早发现它的另一个原因。 病毒拥有的时间越长,病毒越强,被感染的人就越弱。

研究的实质


研究人员指出,目前,人们已经对多种预防HIV的方法给予了高度关注。 其中,旨在寻找细胞和体液反应,更具体而言,旨在刺激中和抗体( nAbs )*的研究已得到区分
nAbs * -通过在生物学水平上中和作用来保护细胞免受抗原侵害的抗体。
已经以灵长类为主体进行了成功的研究。 结果,实现了用作用于GP120(HIV膜糖蛋白)的nAb对身体的免疫。 但是,此方法仅对已经很弱的病毒类型(例如SHIV Ba-L和SHIV SF162-P4)有效 。 换句话说,这项研究不能代表人间常见的艾滋病毒。

基于nAbs的技术已在研究人员中广为流行,因为它可以通过使用中和HIV的单克隆抗体( mAbs )*在猴子和小鼠中进行完全免疫。
mAb *是免疫细胞从单个血浆祖细胞产生的抗体。
nAbs可以成为制造疫苗的优良基础,该疫苗可以中和具有较高抵抗力的HIV菌株。 但是,为此,有必要一次组合几种技术,这是本研究中的科学家完成的。

这项研究中科学家的主要工具是他们的前辈,即SOSIP三聚体*和人工复制的感染性SHIV的成就。
Tr e * *-复杂的分子,形成三个分子的低聚物。
SOSIP三聚体是在人免疫缺陷病毒的包膜糖蛋白(Env)水平上起作用的免疫原。

但是,要检查这些免疫原的有效性,需要面对病毒本身的“对手”。 而且,由于猴子是本研究的实验对象,因此有必要用与免疫三聚体相同的Env序列制作SHIV(猴子/人免疫缺陷病毒)。 这要归功于先前的研究,该研究基于第二级HIV毒株重建了SHIV。

使用上述方法,科学家们能够使用SOSIP三聚体对猕猴进行免疫,该三聚体基于BG505的Env序列。 引入第二级的BG505特异性nAb后,猕猴被中和性抗中和性病原体SHIV BG505感染。

科学家发现,人体对病毒的防御能力直接取决于血清nAb的效价* ,而其他抗体参数的重要性则大大降低:抗体依赖性细胞毒性,T淋巴细胞活性等。
标题* -抗原,抗体或补体的最大或最佳稀释度,在其中可以记录抗原和抗体之间的阳性反应或使一种或两种成分的反应标准化。 (“伟大的苏联百科全书”)
研究人员确定了该疫苗的滴度阈值,以便通过实验将其有效性与以前基于nAb的HIV-1疫苗进行比较。

研究成果


以前,选择了78只测试猴子。 其中,用BG505 Env三聚体进行3次免疫接种后,观察到不同水平的自体水平2 nAb效价。

为了确定个体之间差异对病毒防护形成过程的影响程度,科学家不得不将受试者分为两个主要组(滴度低和滴度高)。 选择了六只显示最高病毒中和水平的猴子。 选择另外6个人的nAb滴度极低。 两组代表的混合考虑了性别,年龄和体重。 作为对照组,有12个人。

为了检查疫苗的工作原理,首先需要确定导致未接种对照组的受检者感染的病毒的最佳“数量”。 为此,科学家们对两组进行了单独的小型研究,每组6个个体,每个个体都感染在T细胞Rh CD4 +中生长的* SHIV BG505 S375Y 病毒体 。 病毒体的数量为0.5x10 8或1.4x10 7
病毒粒子*是活细胞外部的病毒颗粒,仅在与宿主细胞接触后才形成病毒细胞串联,才具有活性。
结果,主要研究选择了1.4×10 7病毒体的感染剂量,因为在这种情况下,第一次感染后6人中有4人被感染,第二次感染后其余2人被感染。


图片编号1

在四个阶段的免疫接种后,还准备了主要的受试者组(nAb滴度低和高)(图1A )。 2周后,所有个体均通过增加自体nAb的滴度对免疫反应,而两组之间的差异仍然非常可观:滴度高的组为1:3790,滴度低的组为1:103(图1B )。

在TZM-b1靶细胞上测试时,SHIV BG505 S375Y恒河猴CD4 + T细胞中和价比平均值低30倍(图1C )。

免疫后4周,所有个体均受到SHIV BG505菌株感染的6周阶段感染。


图片编号2

为了改善比较结果的过程,同时在第六周和第二十周( 2A - 2C )测量了所有个体的病毒载量和时间戳。

在未进行免疫接种的6个人中,有5个人在感染的第一阶段后立即被感染。 在第二阶段( 2A )之后,其余个体也被感染。 换句话说,对照组的12个人中有9个人感染了该病毒。

科学家注意到,每1次手术中1.4x10 7的病毒用于人工感染的剂量相当大,也就是说,人体很难处理如此多的病毒体。 感染后十二周,未进行免疫接种的个体显示出最高的病毒血症*病毒血症* -病毒进入血液并在全身传播时的身体状态。 在nAb效价低的6个人中,有2个人在感染的第一阶段后被感染,其余4在第二阶段之后被感染( 2B )。 因此,证实了具有低滴度的nAb的测试对象,尽管与没有免疫的对象相比,对病毒的抵抗力更高,但差异很小( 2D )。 但是,nAb效价低的个体仍然具有显着特征-病毒载量明显降低( 2E )。

更重要的是一组滴度高的受试者的结果。 在测试的第八周,该组在感染的第一阶段后显示出对病毒的高水平抗药性。 在第11周,进行了第二次感染,其目的是确定针对病毒的保护时间以及维持nAb滴度水平的时间。

感染分两个阶段进行,结果是感染nAb滴度高的组中的4个人(分别在3、6、10和12次病毒“注射”后)感染。 但是,有2个人显示出对该病毒的完全保护( 2C )。

尽管受到感染,但与未免疫组(2E)相比,该组个体的峰值病毒血症明显降低。 在这些观察的背景下,科学家提出了这一理论:感染过程中血清中nAb的亚保护水平,再加上刺激nAb快速产生的B细胞的活化,降低了原发性病毒血症,从而降低了人体的病毒载量。

结论是,即使在经过11次尝试后,具有高滴度nAb的个体仍保持健康,并保持了针对病毒的主要保护水平。 滴度低的个体或未免疫的个体被极快地感染。

接下来,科学家决定分析在研究的所有阶段中不同组受试者的nAb滴度的变化。 这使得可以更清楚地了解针对病毒的防护程度与nAb滴度水平之间的关系。


图片编号3

未经免疫的个体在感染后8-12周开始对SHIV BG505 S375Y( 3A )产生BG505 S375Y伪病毒ID 50 nAb效价。 低滴度组的过程相反-感染后nAb滴度开始下降,仅在1-2周后才开始上升( 3B )。

高滴度nAb组的感染个体在感染后1-4周显示BG505 S375Y nAb滴度增加( 3C )。

重要的是要注意,不同的人显示出不同的结果。 最重要的是2个人对病毒具有完全保护作用。 在测试开始时,它们的效价开始下降,但在第10周开始增长,并达到1:800的水平。 在那之后,直到试验结束( 3D )之前,它一直稳定在这个水平上。

科学家认为,同样重要的是,了解除nAb滴度以外还有哪些因素影响了针对病毒的保护形成。 简而言之,在分析了从实验开始到完成的所有受试者的数据后,科学家们确保了保护机制的形成不受抗体依赖性细胞毒性,T淋巴细胞活性或gp120抗体的影响。 但是,此声明需要澄清,因为可能还有其他因素以某种方式影响被测个体的免疫过程。

要更详尽地了解这项研究的细微差别,我建议您阅读此处提供的科学家报告。

结语


当前,有许多研究旨在寻找产生针对艾滋病毒的保护的方法。 考虑到其潜伏期,该病毒非常危险和阴险。 在与之抗争中,一切都很重要:治疗和诊断。

在某人看来,将动物用于科学研究似乎很残酷,但值得从这些研究的角度进行研究。 这些经验正在产生成果,开创了抗击艾滋病的新方法,这种方法影响了数百万人。 宣称他们应得的权利将是极其残酷的。

已经进行了类似的研究,但是尽管它们显示出了出色的结果,但它们不适用于人类,因为所接受的疫苗只能在猴子身上起作用,并且可以专门应对某些被认为是最弱的艾滋病毒。 是的,第二种HIV并非最常见,但找到有效对抗或防御它的方法,科学家将能够在与HIV-1相关的研究中应用新知识。

无论如何,这项研究不能被认为是无用的。 任何知识,特别是有关疾病的知识,在与疾病的斗争中都非常重要。

感谢您的关注,保持好奇心,不要忘记您的健康和他人的健康。 朋友们,周末愉快。

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Source: https://habr.com/ru/post/zh-CN433630/


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