100名患者认知能力的恢复（Dale Bredesen的文章翻译）

哈Ha！ 我向您介绍由加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）神经退行性疾病科主任Dale Bredesen 撰写的原始文章 ，该论文的作者是《阿尔茨海默氏症的终结：预防和逆转认知能力下降的第一个程序》（阿尔茨海默氏症的终结：第一个预防程序）和认知恢复）。 如果您有亲戚或熟人患有阿尔茨海默氏病，那么此处介绍的协议可能会有所帮助。

简短评论

在先前的两项研究中，我们获得了阿尔茨海默氏病和痴呆前状况认知功能恢复的首个结果，例如MCI（轻度认知障碍-轻度认知障碍）和SCI（主观认知障碍）。 共有19名患者表现出持续的主观和客观认知功能改善。 这是使用系统的个性化治疗方案实现的。 该协议包括识别可能导致痴呆症发展的因素，例如由病原体引起的炎症或肠道通透性增加，萎缩或激素支持减少，暴露于特定毒素等。评估了每位患者的个体疾病状况，所有潜在因素导致认知功能下降的因素有待纠正。 这种全面的个性化治疗方案最初称为MEND（神经变性的代谢增强-神经退行性疾病的代谢增强），现在称为ReCode（认知衰退的逆转-认知功能的恢复）。

先前研究的明显缺点是患者样本少。 因此，在这项研究中，我们描述了接受多位医生治疗的100名患者，并记录了其认知功能的恢复。 该研究可为将来的随机对照临床试验方案提供基础。

引言

如今，阿尔茨海默氏病已成为美国第三大死亡原因[1-6]，有效治疗和预防的发展已成为公众健康的关键问题。 然而，用于治疗阿尔茨海默氏病的候选药物的所有临床试验都几乎完全失败了。 这一系列失败的原因可能有多种：（1）鉴于症状前期较长，治疗通常在病理生理过程的后期开始； （2）所谓的阿尔茨海默氏病不是单一疾病，而是具有几种不同的亚型[3,4]； （3）与其他复杂的慢性疾病（如心血管疾病）一样，可能有许多潜在的因素促成阿尔茨海默氏病的发展，例如炎症，各种慢性感染，激素生成减少，胰岛素抵抗，血管功能不全，创伤或接触某些毒素。 因此，单治疗，单阶段的方法可能不是最理想的，并且基于每个患者的遗传和生物化学的个性化，多阶段方案可能是优选的。 如果在适当疗法的背景下测试了单药治疗药物，则该协议还可以帮助测试单药治疗药物。 （4）药物靶标所基于的阿尔茨海默氏病模型（例如淀粉样β-肽）可能是该病的不准确或不完整模型。 因此，已表明Aβ肽起抗菌肽的作用[11]。 这表明阿尔茨海默氏病可能是对某些类型的不利因素（病原体/炎症，毒素，营养不足，激素或萎缩性因素）的保护反应网络减少的减少[5]。

我们捍卫阿尔茨海默氏病的根本不同观点[1,2,5,7]，其中淀粉样蛋白前体蛋白APP（淀粉样前体蛋白）由于其作为整合依赖性受体的活性而发挥了分子开关的作用[8-10]，t .e。 如果接受最佳量的萎缩因子，则APP在α位点被切割，从而产生两种突触母细胞肽sAPPα和αCTF。 相反，在缺乏最佳量的萎缩因子的情况下，APP会在β，γ和caspase位点切割，导致产生四种突触破膜肽sAPPβ，Aβ，Jcasp和C31。 在该模型中，炎症对APP具有抗营养作用，部分是通过核因子NF-κB诱导BACEβ-分泌酶（β-位APP裂解酶）和γ分泌酶。 类似地，诸如二价金属（例如，汞）之类的毒素对APP具有抗营养作用，因为它们导致Aβ毒素结合肽的产生增加。 该模型与Aβ肽起抗菌肽的作用相一致[11]，这表明阿尔茨海默氏病可能是对某些不良因素的保护性反应：病原体/炎症，毒素，营养缺乏，激素或萎缩因子[5]。

这种模型表明阿尔茨海默氏病的发展取决于突触和突触活性比值[5]。 该概念暗示一种治疗方案，其中为每个患者检测许多突触和突触活性因子，然后针对每个因子创建单独的程序，从而增加突触和突触活性。 一些例子：（1）病原微生物的鉴定和治疗，例如，疏螺旋体，贝贝虫或疱疹家族的病毒； （2）鉴定和治疗肠通透性增加，纠正微生物组； （3）检测胰岛素抵抗和糖化增加，胰岛素敏感性增加和糖化减少； （4）识别和纠正不理想的营养，激素或营养支持（包括血管）； （5）检测毒素（金属毒素和其他无机物质，有机毒素或生物毒素），减少毒素的接触和排毒。 由于每个患者都有许多因素的不同组合，因此治疗方法具有针对性和个性化。

下面我们描述了基于这种系统的，个性化的方法接受治疗的100名患者，这些患者显示出认知功能的恢复。

临床病例说明

病人1

这位68岁的妇女开始注意到自己说话中的相位错误，严重到足以让其他人注意到。 她患有抑郁症，正在接受抗抑郁药治疗。 她开始在日常活动中遇到困难，例如购物，烹饪和在计算机上工作，与孙女交流。 她把钟针和时针混在一起。 她拼写困难。 她的症状恶化了，她开始忘记了自己的日程安排。 当她忘记在两周内两次在学校接孙子时，她感到非常担心。

她被确定为ApoE（3/4）的杂合基因型。 如果有淀粉样蛋白，PET扫描（florbetapyr）呈阳性。 在MRI上，随着年龄的增长，海马体积减少到第14个百分点。 高敏感性C反应蛋白（hs-CRP）为1.1 mg / L，空腹胰岛素5.6 mIU / L，血红蛋白A1c 5.5％，高半胱氨酸8.4 micromol / L，维生素B12 471 pg / ml，游离三碘甲状腺素（游离T3）2.57 pg / ml，促甲状腺激素（TSH）0.21 mIU / l，白蛋白3.7 g / dl，球蛋白2.7 g / dl，总胆固醇130 mg / dl，甘油三酸酯29 mg / dl，血清锌49μg/ dl，补体因子4a（C4a）7990 ng / ml，转化生长因子β-1（TGF-β1）4460 pg / ml和基质金属蛋白酶9497 ng / ml。

她被诊断出患有中度认知障碍（MCI），并参与了抗淀粉样蛋白抗体的临床试验。 但是，每次施用受试药物，其认知功能会降低3-5天，然后恢复到原始状态。 经过四次治疗后，她停止参与研究。

她开始使用本文前面所述的系统方法进行治疗[1]。 MoCA认知能力测试结果在17个月内从24增至30，并在18个月内保持稳定。 海马的体积从第14个百分点增加到第28个百分点。 症状明显改善：拼写困难消失了，她的言语得到了改善，她在计算机上购物，做饭和工作的能力都得到了改善，并且在进一步观察后仍保持稳定。

病人2

一名73岁的女医生抱怨记忆问题和大约20年前就开始出现的单词选择问题，但在过去一年中恶化了，这使她的密友称她的记忆为“灾难性的”。 她无法回忆起最近的谈话，看到的戏剧或阅读的书，使人和宠物的名字感到困惑。 她很难驾驭，上厕所后甚至很难在餐厅找到通往餐桌的路。

氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层显像（FDG-PET）显示在顶叶和颞区葡萄糖利用率降低。 MRI显示海马体积减少（按年龄16％）。 认知测试使她的年龄排在第9个百分点。 ApoE基因型为3/3，空腹血糖90 mg / dl，血红蛋白A1c 5.3％，空腹胰岛素1.6 mIU / L，高半胱氨酸14.1 micromol / L，TSH 4.1 mIU / ml，游离T3 2， 6 pg / ml，反向T3 22.6 ng / dl，维生素B12 202 pg / ml，维生素D 27.4 ng / ml，总胆固醇226 mg / dl，LDL 121 mg / dl，HDL 92 mg / dl和汞7 ng / ml。

12个月后，由于使用了前面所述的系统方法治疗[1]，其认知功能测试从第9个百分点提高到第97个百分点。 她的密友指出，她的记忆力从“灾难性”状态提高到“简直糟糕”，最后恢复到“正常”状态。 她继续治疗计划，并继续观察到改善情况。

病人3

一名62岁的女性患有认知功能下降，疲劳，睡眠不足和抑郁。 她失去了记住名字，保留会计的能力，这是她先前开展业务的能力。

体重指数为24，主要是腹部脂肪。 MosA是20。她是ApoE4杂合（3/4）。 空腹血糖水平101 mg / dl，血红蛋白A1c 6.1％，空腹胰岛素14 mIU / L，hs-CRP 1.7 mg / L，25-羟胆钙化固醇24 ng / ml，TSH 2.4 mIU / L，游离T3 2.9 pg / ml，反向T3 19 ng / dl，雌二醇<6 pg / ml，孕烯醇酮38 ng / dl。 病原体检测对疏螺旋体，壁虱传播的感染和疱疹家族病毒均呈阴性。 毒素测试显示没有汞或铅毒性的证据。

根据先前所述的综合计划对其进行了治疗[1]，其中包括激素替代疗法，使用生酮和富含植物的饮食来恢复胰岛素敏感性，定期运动和减轻压力。 益生菌和益生元进行微生物组校正； 减少omega-3脂肪引起的全身性炎症； 维生素D和K2增加； 用甲基钴胺素和四氢叶酸甲酯进行甲基化调节； 大脑训练。

在接下来的12个月中，她改善了自己的代谢状态：BMI降至21.8，空腹血糖87 mg / dl，血红蛋白A1c 5.2％，空腹胰岛素5.5 mIU / l，hs-CRP 0.5 mg / l，游离T3 3.2 pg / ml。 TSH 2.1 mIU / L，雌二醇51 pg / ml。 她的认知症状得到了改善，她得以恢复经营，她的MoCA评分从20分提高到28分。这种改善是可持续的。

表1列出了100例由阿尔茨海默氏病和痴呆前疾病（如MCI（轻度认知障碍）或SCI（主观认知障碍））引起的认知障碍患者，以及没有明确诊断的认知能力下降。 使用与上述三名患者相同的靶向多组分治疗方法，所有患者均显示出有记录的改善。

讨论区

阿尔茨海默氏病是关键的公共卫生问题，未能制定有效的治疗和预防措施在国家和全球范围内都将带来可怕的后果。 因此，开发有效的治疗方法是全世界转化生物医学和公共卫生计划的优先重点。 但是，神经退行性疾病领域可能是最大的失败领域。 对于阿尔茨海默氏病，帕金森氏和利维氏病，肌萎缩性侧索硬化症，额颞痴呆，进行性核上性轻瘫，黄斑变性和其他神经退行性疾病，仍然没有有效的治疗方法。

神经退行性疾病治疗持续失败的原因可能有多种：尝试对所有患者进行均等治疗而未确定其个体因素可能是其中之一。 假设有一个原因，尝试用单一疗法进行治疗可能会导致治疗方法欠佳和无效。 另外，靶向介体（例如，Aβ肽）而不是根本原因（例如，病原体，毒素和胰岛素抵抗）可能是迄今为止缺乏成功的另一个原因。

相反，我们使用了一种完全不同的方法，分别针对每个患者评估和影响许多导致认知能力下降的潜在因素。 这导致认知功能的空前提高。 最重要的是，只要协议不停止，改进通常是可持续的。 即使在2012年接受治疗的首批患者仍然表现出持续的改善。 这种效果表明原因是退化过程的根源。 与单一疗法相比，系统协议的持续效果是一个主要优势。

这项研究扩展了先前报道的19位患者的结果[1,2]。 现在已经描述了100例认知功能下降和文献记载的改善患者。 大多数患者患有阿尔茨海默氏病或​​阿尔茨海默氏病之前的疾病：MCI或SCI。 认知功能下降而未明确诊断的患者可能患有或可能未患有阿尔茨海默氏病。 他们的病情评估没有提供AD的确凿证据，也没有提供任何其他特定的退行性疾病的确凿证据。 在表现出改善的患者中，也有一些实验室参数表明AD的主要亚型的患者[3,5]：炎性，萎缩性，糖毒性（胰岛素抵抗）和毒性。 这表明系统方案的有效性不仅限于阿尔茨海默氏病的一种亚型。

这里介绍的结果是由多家诊所的几位医生获得的，这表明该方法对于许多医生而言应该是可扩展且可行的。 这些结果也可以作为未来随机，对照，前瞻性临床试验的基础。 但是，要获得对此类测试的认可可能很困难，因为它们必定是多组件且异构的（即个性化的）。 此外，治疗反应极不可能充当线性系统，因此整个程序的效果不太可能等于每个组件的效果之和，这使得难以单独分析协议的每个组件。 但是，替代方法（例如从协议中逐步删除单个组件或比较只有几个组件不同的大量协议）可以使您了解最重要和最不重要的组件（尽管当然，它们可能因患者而异）。

在100例患者中，有72例在治疗前后使用MoCA，MMSE或SLUMS进行了评估。 平均改善为4.9点，标准差为2.6，范围为1-12。 由于痴呆症通常仅会下降，因此应在对认知功能恶化的其他对抗作用下考虑该结果。 当然，这些数字应针对失败和对治疗的抵抗情况进行校正，因此在随机对照临床试验的背景下进行审查非常重要。

该协议也可能有助于测试单一治疗药物。 当今大多数单一疗法方法中缺乏改进的原因也许是，仅解决一个问题并不能使您克服衡量改进的必要门槛。 另外，本文所述的有益作用可以使患者处于动态范围内，在该动态范围内可以检测到单一治疗方法的小的正面或负面作用。

随着越来越多的患者将根据此方案接受治疗，新的模式可能会出现：改善或缺乏改善的条件，术语，通常会改善的功能以及哪些不会改善，以及与此相关的新观念和方法。尽管此处描述的案例并未强调这一点，但仍进行了一些观察。例如，亲密的患者指出，在该特定试验中，他们“更加参与”并且对治疗反应更强。人脸识别，导航和记忆功能通常会得到改善，而计算和失语症的改善频率则较低。对于那些具有特定病原体或毒素的人，除非将其消除，否则不会发生任何改善。在治疗开始时表现出较少下降的患者比那些患者反应更容易，更充分谁在疾病的晚期，这并不奇怪。但是，即使MoCA得分为零，也有改进的例子。

因此，针对该问题的针对性个性化方法考虑了许多可能导致每个患者认知功能下降的潜在因素，有望用于治疗阿尔茨海默氏病及其前体：MCI和SCI。此处描述的100例患者中记录的改善可作为前瞻性随机对照临床试验的基础，尤其是考虑到迄今为止尚无针对这种常见和严重疾病的有效替代疗法。

致谢

我们感谢使用此综合方案分析和治疗认知障碍患者的许多医生。我们特别感谢Mary Kay Ross博士，Hilary Shafto博士和Margaret Conger女士访问了此处报道的部分患者，Christine Lokken博士，Jonathan Kanik博士和Kathayun Shahroch Walters博士对Amanda Williams和Cytoplan Ltd.进行了某些患者的神经心理学测试。为某些患者提供了一些补充剂，向詹姆斯和菲利斯·伊斯顿提供了宝贵的研究支持，向伊万特娜基金会提供了对准备临床试验的支持。

作者

Dale E Bredesen ¹ *，Kenneth Sharlin ²，David Jenkins ³，Miki Okuno ³，Wes Youngberg ⁴，Sharon Hausman Cohen ⁵，Anne Stefani ⁵，Ronald L Brown ⁶，Seth Conger ⁶，Craig Tanio ⁷，Ann Hathaway ⁸，Mikhail Kogan ⁹，大卫· 哈格多恩¹⁰，埃德温·阿莫斯¹¹，艾米莉·阿莫斯¹²，纳撒尼尔·伯格曼¹³，卡罗尔·戴蒙德¹⁴，让·劳伦斯¹⁵，伊琳娜娜奥米·鲁斯克¹⁶，Patricia Henry ¹⁶和Mary Braud <sup>16

1 1</sup>美国加利福尼亚大学洛杉矶分校，David Geffen医学院分子与医学药理学系，美国加利福尼亚州
² Sharlin健康与神经病学/功能医学，美国密苏里州奥扎克
3 NeuroHub ，澳大利亚悉尼
⁴美国加利福尼亚州特曼库拉市Youngberg Lifestyle Medicine诊所
⁵美国德克萨斯州奥斯汀Resilient Health
⁶美国北卡罗来纳州夏洛特市Carolina Healthspan Institute
⁷美国佛罗里达州好莱坞Rezilir Health
⁸圣拉斐尔综合功能医学，美国加利福尼亚
⁹美国华盛顿哥伦比亚特区乔治华盛顿大学GW综合医学中心
¹⁰美国北卡罗来纳州杰克逊维尔的沿海综合医学
¹¹美国加利福尼亚大学洛杉矶分校加利福尼亚大学神经病学系
¹²美国洛杉矶阿莫斯研究所美国加利福尼亚州
¹³美国俄亥俄州克里夫兰市克利夫兰诊所功能医学中心
¹⁴美国纽约州纽约西奈山西奈医院
¹⁵美国佐治亚州托科阿劳伦斯健康与保健
¹⁶美国科罗拉多州博尔德市脑与行为诊所

*通讯作者：美国加利福尼亚大学洛杉矶分校戴维格芬医学院分子与医学药理学系Dale E Bredesen，电话：+014152541041，电子邮件：dbredesen@buckinstitute.org


原始文章：

Bredesen DE，Sharlin K，Jenkins D，Okuno M，Youngberg W等。（2018）认知能力下降的逆转：100例患者。J阿尔茨海默氏病帕金森症8：450。DOI：10.4172 / 2161-0460.1000450