在本文中，我们将尝试考虑两种衰老机制及其治疗方法：衰老细胞（也称为衰老细胞）及其破坏，以及干细胞及其恢复和补充。 对抗衰老细胞和增加干细胞库可能是互补的方法，可以产生累积的结果。 另外，这种疗法现在处于研究的最前沿，有些已经在医院中使用，大多数将在未来几年中付诸实践。
Senolitics-衰老细胞杀手
在
先前的评论中，我们详细讨论了衰老细胞以及科学家如何发现这些死细胞。 但简而言之，这些细胞在损伤后出现，如果细胞无法治愈损伤，同时又无法启动细胞凋亡过程并破坏自身。
衰老的细胞不能分裂，其功能不佳，最不愉快的是它释放的信号传导物质也帮助周围的细胞衰弱。 迄今为止，阻止这种衰老机制的最佳方法被认为是杀死衰老细胞，因为即使在老年人体内，它们也很少，并且不会失去重要功能。 为了去除这种细胞，已经开发了一种称为“ Senolytics”的特殊制剂（从
衰老到衰老，从
溶解到破坏）。
这些研究的开始于2011年。 然后，詹姆斯·柯克兰（James Kirkland）和他的同事们进行了令人惊讶的复杂性和优雅性的实验。 他们开发了一系列经过特殊修饰的转基因小鼠INK-ATTAC（通过半胱天冬酶的靶向激活，与INK相关的细胞凋亡）。
这些啮齿动物的细胞易于凋亡，与p16蛋白Ink4a相关的细胞自杀和caspase的靶向活化。 蛋白p16 Ink4a在衰老的细胞中精确显示其活性，从而阻止细胞分裂。 因此，凋亡在不影响正常细胞的情况下具有靶向的“衰老”作用。 在给小鼠施用特殊药物AP20187之后发生了caspase启动凋亡的激活。
这些研究的结果表明，从体内去除衰老细胞延迟了与年龄有关的病理学的发展：“
在脂肪组织，骨骼肌和眼细胞中，p16 Ink4a促进了与年龄有关的病理学的获得，去除表达p16（Ink4a）的细胞延迟了病理过程的发作。 此外，生命周期的延迟削弱了已经建立的与年龄有关的疾病的进展。 这些数据表明，细胞衰老与年龄相关的病理有因果关系，而衰老细胞的去除可以预防或减缓组织功能障碍并延长健康时间。 ”
詹姆斯·柯克兰医学博士此后，詹姆斯·柯克兰（James Kirkland）成为了Senolitics研究的真正领导者，实际上在接下来的五年中垄断了这一研究领域，并不断在世界上最好的期刊上发表所有具有衰老活性的新分子。
2014年，科学家描述了调节细胞衰老的机制之一，可用于治疗衰老。 他们的工作重点是DBC1蛋白（在乳腺癌1中删除），它调节几种核蛋白，包括著名的衰老调节基因SIRT1。 它改变了各种组织的活性：随着DBC1表达的减少，SIRT1活性增加，反之亦然。 众所周知，高脂肪饮食会提高DBC1的表达，降低肝脏中SIRT1的表达并导致其失败，即脂肪性肝炎。
另外，已知SIRT1蛋白可以抑制细胞衰老。 高脂饮食12周后，从DBC1基因敲除小鼠的前脂肪细胞
显示较少的细胞衰老迹象 。 他们具有较低水平的p16 Ink4a参与终止周期，以及衰老相关分泌表型（SASP）的标志物：MCP-1，TNF-α和IL-6。 这些物质与导致附近所有细胞衰老的有害分子相同。
另外，在前脂肪细胞中检测到少量的γ-H2AX（一种已知的DNA损伤标记）。
DBC1和SIRT1基因相互作用的机制以及针对的疗法2017年，哈佛大学科学家在最佳科学杂志《科学》上
发表的一篇文章描述了一种通过对小鼠施用烟酰胺单核苷酸（NMN）抑制DBC1的方法。 另外，已经发现抑制DBC1对损伤后DNA修复系统的活化也具有有益作用。 顺便说一句，在西兰花中发现了以天然形式存在于老鼠体内的NMN酶。
重要的是要理解，在某些情况下，使细胞转变为衰变状态（使DBC1蛋白成为可能）可以防止细胞退化为肿瘤。 因此，科学家继续强调抑制p16蛋白（Ink4a）的研究重点。
发现具有这种标记的第一种镇静药物就是为了杀死这种细胞。 它是两种物质的组合：具有靶向作用的抗肿瘤药达沙替尼和具有抗氧化和抗炎特性的类黄酮槲皮素。
在这项研究中，科学家测试了46种潜在的药物，这些药物旨在激活衰老细胞中的细胞自杀，细胞凋亡。 结果，达沙替尼和槲皮素显示出最佳结果。
槲皮素和达沙替尼
最初，将这些药物的组合（达沙替尼5 mg / kg和槲皮素50 mg / kg）口服给予老龄小鼠（24个月大）。
在前脂肪细胞和内皮细胞中放置5天后，观察到细胞衰老标志物，一种特殊形式的β-半乳糖苷酶（SA-βgal）和p16基因mRNA的水平下降。 另外，在老年小鼠中，心血管和身体机能得到改善。
然后，科学家测试了达沙替尼和槲皮素对加速衰老的小鼠模型的影响。 向此类小鼠中引入衰老疗法会导致一些组织中衰老标志物的表达降低，一般观察到衰老迹象的减少和减弱：脊柱弯曲，震颤，尿失禁，步态受损，后肢麻痹等减少。健康的生命周期增加。
达沙替尼和槲皮素还从辐射照射的组织中去除了衰老的细胞。
所有获得的数据
使我们指出 ：
“ Senolitics将来可用于预防心血管疾病，老年性衰弱以及化疗或放疗后的延迟恢复或功能障碍，神经退行性疾病，骨质疏松症，骨关节炎，其他骨骼和关节疾病以及不良病理学与时间老化有关”随后的
研究证实并扩大了对达沙替尼和槲皮素的衰老特性的发现。 用达沙替尼和槲皮素治疗啮齿动物后，经过1天3天的疗程，可改善心脏的射血分数并增加老年小鼠的血管反应性。 在高脂高胆固醇血症饮食中，它们的给药还减少了血管钙化并改善了血管状态。
在特发性肺纤维化的小鼠模型中，达沙替尼和槲皮素改善了肺功能，减少了肺纤维化，减少了高脂饮食引起的肝脂肪变性，并减少了老年小鼠的骨质疏松。
在人类早老症候群的小鼠模型中，达沙替尼和槲皮素降低了脆性，骨质疏松症，椎间盘中糖胺聚糖的损失和脊椎病。
最近，在今年1月，
发表了人类Senolytics的第一个开放式先导研究的结果。 达沙替尼和槲皮素的组合可改善患有特发性肺纤维化的老年人的身体机能。
Navitoklaks2016年，Kirkland及其同事提出了另一种潜在的镇静药物Navitoclax（ABT263）。 Navitolax是Bcl-2家族蛋白的抑制剂，该蛋白参与细胞凋亡的调控，并且正在作为抗肿瘤药进行临床试验。 事实
证明 ，抑制Bcl蛋白质活性的navitolax刺激了一些旧细胞的凋亡。 它对人脐静脉内皮细胞（HUVEC），人肺成纤维细胞（IMR90）和小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）均具有镇静作用，但对人前脂肪细胞无镇静作用。
在同一年，另一组科学家描述了在正常衰老和暴露于啮齿动物辐射的实验中，navitolax的作用。 向受辐照和衰老的小鼠口服纳威单抗可以有效去除衰老细胞，包括衰老的造血骨髓干细胞和肌肉干细胞。 作者从他们的研究中
得出以下结论 ：“
我们的结果表明，使用药理学试剂选择性纯化衰老细胞是有用的，部分原因是使各种组织中的旧干细胞恢复活力。 因此，衰老药可以代表一类新的抗衰老剂并减轻辐射的影响 。”
在2017年，
证明了navitolax影响纤维化发展的能力。 Navitolax去除了硬皮病小鼠模型（一种以多器官纤维化为特征的自身免疫性疾病）中与纤维化形成有关的抗凋亡的成纤维细胞。
生育三烯酚
另外，在过去的三年中，对维生素E家族中的生育三烯酚类化合物的衰老作用进行了详细描述，长期以来，生育三烯酚类一直处于同一家族的其他化学物质的生育酚的掩护之下，并且它们的活跃研究是最近才开始的。 事实证明，生育三烯酚在抵抗各种疾病和衰老方面具有巨大潜力。 它们具有明显的抗氧化和神经保护活性。
已经显示出它们对神经元具有保护作用并减轻帕金森氏病症状的能力。 同样，
生育三烯酚可以帮助预防与骨质疏松症有关的骨质流失以及由于压力而引起的胃溃疡和胃炎的发生。 此外，生育三烯酚对心血管疾病的发展具有预防作用，并具有抗肿瘤特性，可刺激癌细胞的凋亡。
这是它们的最后特性，即诱导细胞凋亡，使科学家们可以将生育三烯酚视为潜在的senolytics。 为此，已经
进行 了 许多 研究 ，
显示了它们的
缓溶 作用 。 基于以上所述，在其中一篇科学文章的标题中，生育三烯酚被指定为具有强大
临床能力的 “ 21世纪维生素”似乎并非偶然。
可以说生育三烯酚具有最显着的潜在潜力之一，那就是夸大其词。
James Kirkland和他的同事发现的另一种senolytics是Hsp90蛋白抑制剂（Heat shock protein 90）。 Hsp90属于热激蛋白家族。 它们在体内执行分子伴侣的功能（来自法国人Shaperon-保姆），参与折叠（折叠成正确的结构），降解和稳定蛋白质，纠正蛋白质结构中的错误。
但是，正如经常发生的那样，Hsp90在体内具有双重作用：有用而又不是非常有用。 除了保护重要的蛋白质外，Hsp90还支持与癌变有关的蛋白质-它稳定了几种不稳定的致癌因子，例如突变EGFR，BRAF和HER2，以及一些抗凋亡因子，从而防止了“受损”细胞的清除。
Cyrland等人发现，Hsp90蛋白的抑制剂（即活性抑制剂）（格尔德霉素，坦尼霉素，17-DMAG等）也具有衰老作用。 Hsp90抑制剂清除旧细胞的机制包括暴露于活化形式的AKT蛋白激酶，该激酶通过影响癌细胞和旧细胞中的MTOR，NF-kB，Foxo3a和其他信号通路来抑制细胞凋亡。
引入具有Hsp90抑制剂之一17-DMAG加速衰老的转基因小鼠，可以软化并延缓其几种与年龄有关的症状的发作：驼背，肌张力障碍，震颤，毛薄，共济失调，步态障碍等。根据研究的作者，其结果证明HSP90蛋白是
杀死衰老细胞的有效分子靶标。
最后，“ Senolitic Front”上的最新发现之一是Senolitic Fisetin，该同名柯克兰及其团队于今年9月推出了该产品。 菲塞汀是一种常见的类黄酮，存在于许多蔬菜，水果和浆果（黄瓜，草莓，柿子，葡萄，洋葱等）中。
这组作者说，这项研究的目的是鉴定另一种具有比槲皮素更强的柔顺性的类黄酮。 总共分析了10种类黄酮。 在衰老的小鼠胚胎成纤维细胞和人成纤维细胞中，非瑟汀最有效地降低了细胞衰老标志物的水平。 然后在动物身上进行了检查。
在早衰小鼠模型中，非瑟汀的给药显着降低了所有组织中细胞衰老标记的表达。 外周血CD3 + T细胞中p16 Ink4a，p21 Cip1和SASP因子的表达也下降，这种类型的细胞显示老年人p16 INK4a表达稳定增加。 此外，非瑟定通过充当抗氧化剂并增加另一种抗氧化剂细胞内谷胱甘肽的含量来降低肝脏的氧化应激。
在正常衰老的小鼠中，非瑟汀也减少了细胞衰老的标志，但最重要的是，导致了啮齿动物的寿命增加。 这项工作的作者非常热衷于他们的发现：“我们的结果表明，非瑟定靶向的是体内多种而非所有类型的衰老细胞。 此外，通过减少衰老细胞的百分比，非瑟定减少了几个器官中衰老标志物的表达。 这导致组织稳态的改善和多种与年龄有关的病理学的减少，这与对基本衰老过程的影响是一致的。
非瑟汀降低了衰老T细胞和NK细胞比例的事实可以帮助增强非瑟汀的积极作用，因为健康的免疫细胞对于清洁衰老细胞很重要。 同样，非瑟定减少炎症和氧化应激的标志物。” 鉴于非瑟定是食品中的天然产物，并且没有副作用，该研究的作者建议非瑟定可很快用于
治疗人 。
最近 ，在今年11月，英国科学家提出了另外两种潜在的镇静剂：罗红霉素和阿奇霉素，它们的目的是使人的成纤维细胞老化。
鉴于上述情况，在老年人中通过老年痴呆症清除衰老细胞应该改善健康状况并延长预期寿命，这似乎是很合逻辑的。 正如用改良的INK-ATTAC啮齿动物进行的实验（我们在开始时提到的）所显示的那样，与对照组相比，通过施用凋亡激活药物AP20187来清洁一些旧细胞的体内，可使小鼠的寿命延长了17-35％。 一次在多个组织中记录到了细胞衰老标记的减少：在肺，心脏，肾脏，骨骼肌，脾脏中。 此外，啮齿动物的心脏，肾脏和眼睛的功能正常，身体活动良好，并且肿瘤发生速度减慢。
干细胞
我们认为，在使用Senolytics第二阶段治疗后，这很合乎逻辑，该阶段有助于恢复器官和组织，从而进行干细胞的细胞替代治疗。
细胞疗法中使用的干细胞有几种形式。 细胞疗法最有前途的用途可能是治疗与年龄相关的骨组织疾病，不适合药物治疗的疾病（心血管和神经退行性疾病）以及恢复免疫功能。 让我们简要考虑一下细胞疗法的这三个领域。
间充质干细胞（MSC）被认为在心血管疾病中具有最大的组织修复潜力。 MSC是半个世纪前由苏联科学家Alexander Friedenstein及其同事发现的。
它们具有自己的特征：对称和不对称分裂的能力，高增殖潜能和粘附能力，成纤维细胞样形态，培养物中菌落的形成和易于诱导的分化。这是它们不久前发现的最后一个特性-分化为不同类型细胞的能力-使MSC成为细胞疗法中最合适的工具。干细胞的另一种较少使用的类型是造血干细胞（HSC），它参与免疫系统的形成和造血作用，仅在骨髓中发现。尽管它们在骨髓中不断分裂，但它们相对较少，很少被视为治疗衰老的工具。它们的典型应用领域是手术后的骨髓移植。在骨髓中，未分化的MSC为另一种类型的骨髓干细胞-造血干细胞创造了微环境，产生了基质分子：纤连蛋白，层粘连蛋白，胶原蛋白等。MSC还分泌了HSC分化所必需的细胞因子。在细胞治疗中，MSC用于三个主要领域：
- 与HSC联合移植期间的造血支持；
- 替代和恢复受损的非造血组织（骨骼，软骨，骨骼肌，心肌，神经组织，肝脏等）的功能；
- 异基因无关移植和严重自身免疫过程中免疫冲突的抑制。
由于其强大的可塑性，MSC可以分化为各种类型的细胞：横纹肌和平滑肌细胞，心肌细胞，骨骼和神经组织，肝脏，肾脏，胰腺，免疫系统细胞等。实际上，我们正在谈论的事实是，在我们的骨髓中，有一个完整的备用医院来准备干细胞，以帮助应对各种紧急情况。在动物实验中追溯了如何在大脑，心脏和其他器官的细胞中检测到引入体内的标记MSC。MSC的特征是其主要掺入到具有损伤灶的组织中，这表明了其再生潜力。对于心脏病的治疗也是如此，其损伤后的细胞不具有独立再生的能力。如果以心脏病为例，那么为什么MSC 适合治疗心脏病有以下几个标准：- 细胞分化为心肌细胞的能力，包含收缩结构；
- 插入盘的细胞之间存在间隙连接，用于从宿主心肌细胞向移植的细胞传导激发电位；
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因此，已经进行的 临床 研究表明，在心肌梗死后向患者引入MSC可改善心脏功能（左心室功能），改善身体状况并降低死亡率[22-24]。已知心脏病理伴随着心肌细胞的死亡。 MSC的引入伴随着心脏凋亡过程的减少和疤痕的减少。此外，研究表明，MSC在抗原还原过程（新血管的形成）中起着重要作用，这在心脏组织的恢复中极为重要。此外，MSC移植刺激了心脏内源性干细胞的增殖和分化，这涉及用能够正常收缩的新组织替代受损组织。在过去的15年中，已经进行了许多临床前（在动物模型中）和临床（在人类中）研究，这些研究表明MSC在心脏病中的有效性。使用MSC的另一个有希望的领域是神经退行性病变的治疗，目前大多数医学治疗还不存在。已经确定，MSC可以穿过血脑屏障并迁移到大脑的不同区域。在实验研究中，描述了MSC参与大脑受损结构再生的过程。在微环境因素的影响下，引入的MSCs整合入损伤区域，与神经元形成许多接触，获得神经元表型（巢蛋白，特异性烯醇酶，酪氨酸羟化酶等的表达）和多巴胺能神经元的功能活性。 MSC还具有神经保护作用，分化为小胶质细胞，为受损组织提供营养支持。 MSC 通过刺激大脑脑室下区域的神经干细胞来激活神经发生过程，然后迁移，增殖，分化和替代死亡的多巴胺能神经元。根据科学家的说法，今天有3种研究神经变性细胞疗法的主要结果：- 干细胞疗法可能是为神经退行性疾病提供“治疗”的唯一可能的疗法。
- 在动物中观察到的结构和功能改善需要进一步研究。干细胞治疗神经退行性疾病的长期临床结果和安全性需要进一步研究（其中一些正在进行中）。
- 在四种最常见的神经退行性疾病中，与亨廷顿病和阿尔茨海默氏病相比，帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化的干细胞疗法相对有更多的证据。
在过去的十年中，已经在动物模型中进行了许多临床前研究，这些研究表明细胞疗法对神经病理学的有益作用。 因此，证明了将从脂肪组织分离的人MSCs静脉内给予患有阿尔茨海默氏病的转基因小鼠的积极治疗作用。
为了测试引入的MSC向大脑的迁移，研究人员用荧光磁性纳米粒子对其进行了标记。 细胞移植后三天从器官中提取的荧光信号表明细胞已经扩散到包括大脑在内的所有器官。 将大脑解剖为五个不同的区域（嗅球，海马，小脑，大脑，中脑和皮层）后，在除嗅球外的所有脑区域中都检测到了纳米粒子的荧光信号。
积极的作用体现在提高认知能力（学习和记忆），加速内源性神经发生以及增加啮齿动物大脑中的突触稳定性。 脑中淀粉样斑块的数量也减少了，淀粉样β和淀粉样前体的末端片段的水平减少了，脑中的凋亡过程减少了。
在
另一项研究中，科学家对患有模拟肌萎缩性侧索硬化症的小鼠的脂肪组织中的MSC进行了管理。 治疗的结果是运动障碍的发展减慢，腰部运动神经元和神经元生长因子的数量增加。
对啮齿动物和猴子进行了细胞疗法对帕金森氏病治疗效果的
研究 。 在患有鱼藤酮诱导的帕金森氏病的大鼠中，干细胞疗法引起免疫调节，抗炎和神经营养作用。 在啮齿动物的血清中，脑中转化生长因子β，单核细胞趋化蛋白和多巴胺水平升高。 来自脂肪组织
的 MSC与含有NTN和酪氨酸羟化酶（TH）（Ad-NTN-TH）的腺病毒，具有帕金森氏病模型的恒河猴的组合治疗可产生神经保护作用，减少震颤并增加活动性。
这些结果尤为重要，因为在局部麻醉下使用相对无痛的美容吸脂术，皮下脂肪吸脂术或切除脂肪沉积物可以获得大量（最多300 ml或更多）的脂肪组织。 该组织用作用于移植和组织工程的MSC的来源。
除了上面讨论的心血管和神经退行性病变外，细胞疗法在恢复免疫功能方面具有巨大潜力，众所周知，免疫功能会随着年龄的增长而恶化。 为了这些目的，使用了另一种类型的骨髓干细胞-造血干细胞（HSC）。
免疫系统与神经系统和内分泌系统紧密相连，调节着人体的所有过程，包括对衰老做出了巨大贡献。 此外，随着年龄的增长，免疫功能的下降会使人受到各种感染的保护能力较弱，无法清洁旧细胞，并可能导致自身免疫和炎症过程的发展。 所有这些自然会缩短预期寿命并加速衰老。
合理地假设保持免疫力是正常的-这是对抗衰老的主要策略之一。 可使免疫系统保持良好状态的机制之一是骨髓移植。 这种方法的概念是基于年轻的，健康的，自体的（即自己的）造血干细胞（HSC）来增强衰老的免疫系统，这些造血干细胞是从同一个年轻人中收集的，并长期冷冻保存。 这些进入人体的干细胞到了年老时可以使免疫系统恢复活力并改善免疫功能。 此过程称为自体造血干细胞移植（haHSCT）。
HSC移植本身已有半个世纪的历史，已成功用于恢复免疫功能，以治疗癌症和自身免疫性疾病。 全世界每年进行约4万例HSC移植，在整个过程中总数已达到100万，研究
表明 ，移植的HSC包括在接受者的造血和免疫功能中，这些接受过辐射或化学免疫。 移植的HSC遍布骨髓，从而建立了患者正常免疫和血液学状态所需的完整细胞。
同时，当进行HSC移植时，需要外来的供体首先杀死他自己的骨髓，这无疑是有害的程序，如果骨髓供体和接受者是同一个人，则可以避免。
异种自体造血干细胞移植会带来什么？ 根据
可获得的数据，假设长时间冷冻保存的年轻自体干细胞将被有效吸收到同一个人的骨髓中，同时保持其增殖和分化的能力。 研究表明，随着年轻的HSCs引入老年个体，从长期来看，大多数移植细胞稳定地促进了造血功能。
从先天免疫系统的角度来看，移植的造血干细胞及其健康的“细胞后代”将通过结合先天免疫系统的旧细胞而发挥良好作用。 至于获得的免疫力，在这里移植的HSC及其产生的细胞可以具有许多积极作用，例如，有助于产生合成抗体的新细胞。 正面影响可以是定量的也可以是定性的，这可以导致对感染以及免疫系统其他环境和内部病理问题的抵抗力增强。
在总干细胞库方面，移植的HSCs可以补充旧HSCs的数量并提高其质量，增加其再生能力并提高自我更新能力。 HSC移植可以预防或减少与年龄相关的克隆性造血和与HSC的直接功能以及其他器官（如肝脏和心脏）的工作相关的其他一些与年龄相关的异常。
动物研究显示了这种方法的前景。 因此，在2013年，进行了从年轻供体（1.5个月）移植成年小鼠（21.5个月）骨髓细胞的工作，移植量为150×10 ^ 6，占小鼠骨髓细胞总数的25％。 结果，从实验开始的21.5个月开始，对照组和实验组的平均生存时间分别为+3.6和+ 5.0（±0.1）个月，相当于寿命增加了39±4％。实验组过度控制。
近年来，使用HSC移植治疗严重的自身免疫性疾病-多发性硬化症已获得
积极的结果 。 具有侵略性形式的多发性硬化症的患者，连同化学疗法，均经过HSC移植以恢复免疫功能。 根据2017年多中心观察性回顾性队列研究，来自13个国家/地区的25个诊所的281名患者参加了研究，HSC移植阻止了多发性硬化症的进一步发展，并促进了患者的生存，这表明HSC移植可恢复免疫功能。
尽管很明显，要在抵抗衰老的过程中使用HSC，还需要进行其他研究，以证明这种方法的有效性并证明该方法的完全安全性。
总的来说，今天可获得的所有数据都表明，干细胞替代疗法在减轻和预防与死亡率（心血管和神经退行性疾病）密切相关的严重疾病以及恢复免疫系统功能方面具有令人鼓舞的作用。 同样，干细胞在对抗纤维化中也显示出了有效的特性，这进一步增强了我们对细胞疗法在抗衰老（特别是年龄依赖性疾病）中的希望。 在我们看来，将细胞疗法与衰老药或senomorphs（我们也简要介绍过它们）相结合，可以从组织中去除衰老细胞并再生干细胞，从而显示出更好的效果。
Mikhail Batin，Timothy Glinin，Alexey Rzheshevsky。