由计算机设计的第一个细菌基因组



新月形杆菌-一种生活在世界淡水中的安全细菌

所有已知的生物基因组都存储在美国国家生物技术信息中心拥有的数据库中。 现在该数据库有一个条目: 拟杆菌Cethobacter ethensis-2.0 。 这是由苏黎世联邦理工学院的科学家开发的世界上第一个完全计算机化的活生物体基因组。 必须强调的是,尽管实际上以非常大的DNA分子的形式获得了卡氏杆菌2.0基因组,但相应的生物还不存在。
种族的Caulobacter ethensis-2.0是基于经过研究的,安全的淡水细菌Caulobacter crescentus的基因组,该基因天然存在于全球的泉水,河流和湖泊中。 它不会引起任何疾病。 新月形杆菌也是一种模式生物,通常在研究实验室中用于研究细菌的寿命。 该细菌的基因组包含4000个基因。 科学家此前曾证明,这些基因中只有约680个对实验室中细菌的存活至关重要。

苏黎世联邦理工学院实验系统生物学教授Beat Kristen和他的弟弟Matthias Kristen,苏黎世联邦理工学院的化学家,以最小的新月形杆菌基因组为基础。 他们打算从头开始以化学方式将该基因组合成为连续的环状染色体。 这项任务被认为是非常困难的:11年前,美国遗传学先驱克雷格·文特Craig Venter)提出了一种化学合成的细菌基因组,这是20位科学家10年的工作成果。 他们说该项目耗资4000万美元。

简化组装过程


尽管Venter小组精确复制了天然基因组,但苏黎世联邦理工学院的科学家使用计算机算法从根本上改变了基因组。 他们的动机是双重的:一是使基因组的合成更加容易,其二是解决生物学的基本问题。

为了创造出具有细菌基因大小的DNA分子,科学家必须循序渐进。 就Caulobacter基因组而言,苏黎世联邦理工学院的科学家合成了236个基因组片段,随后将它们拼接在一起。 “这些片段的合成并不总是那么简单,” Matthias Kristen解释说。 Mathias Kristen解释说:“ DNA分子不仅具有与其他DNA分子粘附的能力,而且根据序列的不同,它们还可能扭曲成环状和结状,从而使合成过程复杂化或使其不可能。”

简化基因组


为了以最简单的方式合成基因组片段,然后以最正确的方式将所有片段组合在一起,科学家从根本上简化了基因组的序列,而没有改变实际的遗传信息(在蛋白质水平上)。 由于生物学具有用于存储遗传信息的内置储备,因此可以简化基因组。 例如,许多氨基酸具有两种,四种或更多种将其信息写入DNA的可能性。

苏黎世联邦理工学院的科学家开发的算法可以最佳利用遗传密码的这种冗余性。 他们使用此算法计算出最经济的DNA序列,以合成和构建他们在工作中使用的基因组。



ethau-ethensis-2.0基因体外基因组

结果,科学家对最小基因组进行了许多细微改动,但令人印象深刻:与“自然”最小基因组相比,人工基因组中80万个DNA字母中超过六分之一被替换了。 “借助我们的算法,我们将基因组完全重写为一个新的DNA字母序列,该序列不再类似于原始序列。 然而,蛋白质水平的生物学功能得以保留,” Beat Kristen说。

遗传学中的石蕊测试


从生物学的角度看,重写的基因也很有趣。 Beat Kristen解释说:“我们的方法是石蕊试纸,以检验我们的生物学家是否正确理解了遗传学,并使我们能够突出我们的知识可能存在的差距。” 自然地,转录的基因组可能只包含研究人员真正了解的信息。 DNA序列中可能尚未被科学家理解的可能“隐藏”的额外信息将在合成新密码的过程中丢失。

科学家们已经培育出了既包含天然棒状杆菌基因组又包含新的人工基因组片段的细菌菌株。 通过禁用这些细菌中的某些天然基因,科学家能够测试人造基因的功能。 他们在一个多步骤的过程中测试了每个人工基因。
在这些实验中,科学家发现680个人工基因中只有580个具有功能。 Beat Kristen说:“借助知识,我们可以改进算法并开发基因组3.0的完整功能。”

生物技术的巨大潜力


“尽管当前的基因组版本还不完善,但我们的工作表明,生物系统的构建非常简单,将来我们将能够根据我们的目标在计算机上开发项目规范,然后进行构建。” -Matias Kristen说。 正如Beat Kristen所强调的那样,这可以通过一种相对简单的方式来实现:“ Craig Venter用了十年的时间,我们这个小组在一年内使用我们的新技术进行表演,成本仅为12万瑞士法郎。”
Beat Kristen说:“我们相信不久将有可能生产出具有这种基因组的功能性细菌细胞。” 这样的发展将具有巨大的潜力。 未来可能的用途是可用于生物技术中的合成微生物,例如,用于合成复杂的药物活性分子或维生素。 该技术可以普遍应用于所有微生物,而不仅适用于杆状杆菌 。 另一种可能性是生产DNA疫苗。
Beat Kristen说:“无论研究结果及其可能的应用多么有前景,他们都需要对使用该技术的目的以及与此同时如何防止滥用有深刻的了解。” 尚不清楚何时获得具有人工基因组的第一种细菌,但现在很清楚可以获取并发展它。 “我们需要利用我们的时间进行科学家之间以及整个社会的深入讨论。 我们准备利用我们拥有的所有专有技术为这次讨论做出贡献。”

Source: https://habr.com/ru/post/zh-CN449372/


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