Neuralink：具有数千个通道的集成式脑机接口平台

注意事项 2019年7月16日 埃隆·马斯克（Elon Musk）提出了这项技术，这是在临床实践中首次引入神经接口并从长远来看具有真正的超人目标的重大尝试之一。 本文是对描述神经计算机接口技术的原始文章的翻译，并带有一些注释，该链接也发布在Neuralink开发人员公司的网站上。 本文介绍了该技术基础主要模块的特征和特性，包括：柔性生物相容性微电极，用于将电极引入大脑的机器人神经外科手术操纵器，以及提供接收，放大和数字化来自神经活动的信号的专用微电子产品。

注解

神经计算机接口（BMI-脑机接口）提供了恢复感觉和运动功能以及治疗神经系统疾病的机会，但直到现在BMI尚未获得广泛的临床分布，部分原因是通道数量不足限制了其潜力。 在本白皮书中，我们描述了Neuralink迈向可扩展BMI宽带系统的第一步。 我们创建了小而灵活的“线”电极阵列，其中多达3072个电极分布在96个线上。 我们还创建了一个神经外科手术机器人，该机器人每分钟可以植入六股导线（192个电极）。 每条线都可以以微米的精度分别插入到大脑中，以避免损坏浅表血管网络，并在精确定义的大脑区域内达到目标。 电极阵列包装在一个小的可植入设备中，该设备包含用于低功率内置放大和信号数字化的特殊微电路：3072个通道的封装尺寸为23×18.5×2 mm，体积为0.851 cm3。 一根USB-C电缆可从设备以全带宽流式传输数据，并同时从所有通道进行记录。 多达85.5％的植入电极直接记录了神经元活动的峰值。 Neuralink的BMI方法具有前所未有的电极密度和可扩展性，可在装配中用于临床。

1.简介

脑机接口（BMI）可以帮助患有多种临床疾病的人。 例如，研究人员证明了在所有这些示例中，使用神经修复计算机光标[1、2、3]，机械臂[4、5]和语音合成器[6]进行控制的能力不超过256个电极。 尽管这些进展表明可以在大脑和机器之间传输高精度信息，但由于无法记录大量神经元的信号，因此严重限制了BMI的发展。 非侵入性方法可记录平均穿过颅骨的数百万个神经元，但该信号失真且非特异性[7，8]。 位于皮层表面的浸润性电极可以记录有用的信号，但是它们的局限性在于它们使成千上万个神经元的活动平均，并且无法记录大脑深处的信号[9]。 大多数BMI使用侵入性方法，因为要最准确地读取神经表示，就需要在分布的，功能相关的集合中记录单个神经元的动作电位[10]。

微电极是记录动作电位的技术的金标准，但是到目前为止，还没有临床开发的微电极技术可以扩展以记录大量神经元的活性[11]。 这将需要一种由具有特殊特性的材料创建的系统，以提供高生物相容性，安全性和耐用性。 此外，该设备还需要实用的手术方法以及低功率和高密度电子设备，以最终提供完全的无线植入性能。

大多数用于长期神经记录的设备是由硬质金属或半导体制成的电极阵列[12、13、14、15、16、17、18]。 虽然硬质金属格栅有助于穿透大脑，但是尺寸，杨氏模量，硬质探针与脑组织之间的弯曲刚度不匹配会刺激免疫反应，从而限制了这些设备的功能和耐用性[19，11]。 此外，这些阵列的固定几何形状限制了可以访问的神经元的数量，特别是由于脉管系统的存在。

一种替代方法是使用薄的柔性多电极聚合物探针[20、21]。 这些探针的较小尺寸和增加的柔韧性应提供更大的生物相容性。 但是，这种方法的缺点是薄的聚合物探针不够坚固，无法直接插入大脑。 它们的引入应提供加劲肋[22，21]，注入[23，24]或其他方法[25]，并且它们都相当慢[26，27]。 为了满足高通量NQI的功能要求，利用薄膜设备，我们开发了一种机器人方法，其中将大量薄而柔软的聚合物探针有效且独立地插入大脑的各个区域[28]。

在这里，我们报告了Neuralink在创建灵活，可扩展的BMI方面的进展，该BMI与以前的工作相比，将通道数量增加了一个数量级。 我们的系统由三个主要组件组成：超薄聚合物探针（本报告的第2部分），神经外科手术机器人（第3部分）和专用的高密度电子设备（第4部分）。 我们演示了允许快速植入96根聚合物细丝的技术，每根细丝包含32个电极，总共3072个电极。

我们已经开发出一种微型的专用电子设备，它使我们能够同时从所有这些电极传输宽带电生理学的所有数据（第5节）。 我们以能够长期植入的方式包装了该系统，并开发了用于在线检测神经元活动峰的特殊软件，该软件可以检测低潜伏期的动作电位。 该系统一起用作现代研究平台和完全可植入的人类神经计算机接口的第一个原型。

2.线程

图1 ：我们的新型聚合物探针（螺纹）。 A.线性边缘探针，具有32个电极触点，间距为50微米。 B.“树状”探针，具有32个电极触点，间距为75微米。 C.结构A的各个电极的较大图像，强调其较小的几何表面积。 D.两种表面处理的电极阻抗分布（以1 kHz测量）：PEDOT（n = 257）和IrOx（n = 588）。

我们已经开发出了一种制造神经探针的单独工艺，该工艺在电极之间的距离最短，并且使用了多种生物相容性薄膜材料。 这些探头中使用的主要基板和电介质是聚酰亚胺，覆盖了一层金薄膜。 每个薄膜矩阵都由一个“细丝”区域和一个“传感器”区域组成，“细丝”区域具有触点，电极走线和“传感器”区域，在该区域中，薄膜与提供信号放大和接收的非标准微电路相连。 晶圆级的微生产工艺可确保其高生产率。 每块板上都涂有十个薄膜器件，它们从总共3072个电极触点接收信号。

每个阵列连接48或96个线，每个线又包含32个独立的电极。 使用倒装芯片键合工艺将集成电路连接到薄膜传感器区域中的触点（请注意：https：//en.wikipedia.org/wiki/Flip_chip）。

这种方法的目标之一是获得最小的螺纹横截面积，以最大程度地减少大脑中的组织移位。 为此，在保持大量通道的同时，使用逐步投影光刻和其他微处理方法来获得具有亚微米分辨率的金属膜。

我们为阵列设计和制造了20多种不同类型的灯丝和电极。 图1中的面板A和B中显示了两个构造示例。 1.我们制作了宽度为5至50微米的细丝，其中包括多个几何形状的记录位置（图1）。 线的厚度为4至6微米，其中包括最多三层绝缘层和两层导体。 典型的纱线长度为约20mm。 在插入之前，将聚对二甲苯-C施加到螺纹上以形成薄膜，在该薄膜上螺纹保持连接状态，直到手术机器人将其移除为止。 每个线的末端都有一个环（16×50）μm2，以适应针线穿线。

由于金电极的各个部分具有较小的几何表面积（图1C），因此我们使用表面修饰来降低电生理学的阻抗并增加表面的有效承载力（图1D）。 我们使用的其中两种处理是掺杂有聚苯乙烯磺酸盐的导电聚合物聚乙烯二氧噻吩（PEDOT：PSS）[29，30]和氧化铱（IrOx）[31，32]。 在台式测试中，对于PEDOT：PSS和IrOx，我们分别获得了36.97±4.68 kOhm（n = 257个电极）和56.46±7.10 kOhm（n = 588）的阻抗。 PEDOT：PSS的较低阻抗是有前途的，但PEDOT：PSS的长期稳定性和生物相容性不如IrOx。 这些方法和工艺可以被改进并进一步扩展到其他类型的导电电极材料和涂层。

3.神经外科手术机器人

图2 ：与一分钱硬币比较的平针式墨盒（NPC）墨盒尺寸。

薄膜聚合物以前曾用于电极探针[21]，但是它们的低弯曲刚度使插入过程变得复杂。 Neuralink已开发出一种通过机器人自动插入柔性探针的方法[28]，该方法可快速可靠地插入大量聚合物探针，旨在防止对大脑小区域的脉管系统和记录造成损害。 机器人的注射头以10微米的精度定位在尺寸为400 mm×400 mm×150 mm的三轴平台上，并装有一个小型的，可快速更换的“针头固定器”组件（图2，图3A）。

针是用直径40μm的钨hen丝铣削而成，并通过电化学蚀刻将其直径沿输入的长度减小到24μm（图2A）。 针尖设计成与用于插入的环接合-传输和插入单独的线-并渗透到脑膜和脑组织中。 针头由线性马达驱动，提供可变的输入速度和快速回缩加速（最大30,000 mm s -2），以促进探针和针头的分离。 夹钳是直径为50μm的钨丝，在末端弯曲并且在轴向和旋转方向上都具有驱动力（图2B）。 它在运输过程中用作探针的支撑，并作为确保线沿针路径插入的导向。 图4显示了将股线插入脑组织的琼脂模拟中的过程的照片序列。



图3 ：用于引入电极的机器人装置； 插图中显示了输入头的放大图。 A.装入的持针器。 B.接触式传感器对大脑的位置影响很小。 C.具有几个独立波长的光模块。 D.针马达。 E.在插入过程中聚焦在针头上的四个摄像头之一。 F.具有广阔视野的摄像机。 G.立体摄像机。

用于引入线的机器人设备的头部还具有一堆用于接收图像的摄像机（图3E-G），这些摄像机用于将针引导到线环中，在进针之前瞄准，实时查看输入并检查。 另外，该设备的头部包含六个独立的光模块，每个模块都能够独立地以405 nm，525 nm和650 nm的波长或白光照明（图3C）。 405 nm的照明激发了聚酰亚胺发出的荧光，使光学堆栈和计算机视觉能够可靠地定位灯丝环（16×50）μm2，并执行亚微米视觉伺服控制，以使被6​​50 nm光照射的针头穿过该环。 立体相机，具有扩展景深的软件单眼计算以及525 nm光照使准确评估大脑皮层一部分表面的位置成为可能。

机器人将位置记录在头骨上的公共坐标网格中，再结合深度跟踪功能，可以准确地瞄准解剖学定义的大脑结构。 集成的定制软件包使您可以预先选择所有插入点，从而计划插入路径，最大程度地减少混乱并减轻每个线程的负担。 主要的计划功能之一是避免在插入过程中损坏血管网络的能力，这是单独引入电极的关键优势之一。 这一点特别重要，因为据信对血脑屏障的损害在大脑对异物的炎症反应中起关键作用[33]。

机械手具有自动插入模式，该模式允许您每分钟最多插入6个线程（192个电极）。 尽管可以实现整个注射过程的自动化，但外科医生仍保持完全控制，并且，如果需要，可以在每次引入皮层之前对线的位置进行手动微调整。 该神经外科手术机器人与无菌套管兼容，并具有有助于成功快速注射的功能，例如自动超声针消毒。 持针器盒（NPC；图2C）是插入头的一部分，与大脑组织直接接触，是一种消耗品，可以在手术过程中在一分钟内更换。



图4 ：1.一种带有螺纹的输入设备，该螺纹接近大脑组织的模拟。 我 针头和套管（注：空心针头）。 ii。 先前插入的线程。 2.插件接触模拟大脑组织的表面。 3.针刺入仿制织物，将线传送到预定深度。 iii。 螺纹插入。 4.线输入设备离开，将线留在布料中。 iv。 植入的线。

使用该系统，我们证明了在进行19次手术后，有87.1±12.6％的病例（平均±标准差）成功给药。 在研究过程中，进行了精确的手动调整，以避免损坏皮层表面通道的微脉管系统，这从最快的时间上增加了总的给药时间。 即使考虑到这些校正，该研究的总给药时间平均约为45分钟，每分钟的引入速度约为29.6个电极（图6）。 通过双侧开颅切开面积为（4×7）mm2的丝，丝之间的间隔> 300μm，以最大程度地覆盖皮层。 这表明机器人自动插入薄聚合物电极是一种有效且可扩展的方法，用于记录大脑解剖定义区域中大量神经元的活动。

4.电子学

来自数千个电极的信号的连续记录在电子学和封装方面存在重大问题。 记录通道的密度要求在设备本身的组件中放置放大模块和信号的数字化，否则对电缆和连接器的要求会过高。 该记录模块应放大微弱的神经信号（<10μVRMS），同时抑制带外噪声，对放大的信号进行采样和数字化，并输出结果进行实时处理-所有这些都使用最小的功率和最小的尺寸。

电子产品建立在我们用于Neuralink应用的专用集成电路（ASIC）上，该集成电路由256个独立可编程放大器（“模拟像素”），内置模数转换器（ADC）和用于对数字化输出信号进行串行化的外围控制电路组成。

模拟像素易于调节：增益和滤波器属性可以进行校准，以解决由于过程可变性和电生理环境而引起的信号质量变化。内置ADC以19.3 kHz的频率执行采样，分辨率为10位。每个模拟像素的功耗为5.2μW，包括时钟驱动器在内的整个ASIC的功耗约为6 mW。 ASIC Neuralink的特性示于表1，制造的设备的照片示于图1。 5A。



图5：包装中的触摸设备。答：ASIC中的每个单独芯片都能够处理256个数据通道。整个设备组件包含12个此类芯片，总计3072个通道。 B.基于聚对二甲苯的聚合物纱线。 C.钛金属表壳（盖子已取下）。 D.用于电源和数据传输的数字USB-C连接器。

Neuralink ASIC是模块化记录平台的核心，可轻松替换用于研发的组件（图5）。在这里讨论的系统中，使用倒装芯片连接方法将几种ASIC集成到标准印刷电路板（PCB）中。每个系统都包含一个用户可编程门阵列（大约FPGA）；温度传感器，加速计，磁力计实时和一个USB-C接口用于全带宽数据传输。该系统包装在涂有C-Parylene的钛制外壳中，该外壳用作防潮层以防止液体渗透并延长使用寿命。

我们在表2中描述了创建的配置：1536通道上的记录系统（“系统A”）和3072通道上的记录系统（“系统B”），虽然系统A使用最新的ASIC Neuralink，但系统B使用较早的版本。版本具有可比的功能，但性能较低。系统B旨在最大化通道密度，并用于需要大量通道的应用。相比之下，系统A旨在提供更快，更可靠的安装。它的安装速度比系统B快五倍，因此效率更高。




连接到以太网局域网的基站将来自这些系统的数据流转换为10G以太网多播数据包，从而允许后续用户以各种方式处理数据，例如实时数据可视化[34]或记录到磁盘。每个基站可以同时连接多达三个植入物。这些设备还受到软件生态系统的支持，该软件生态系统以零配置的“即插即用”原理提供了易用性：连接电缆后，数据流会自动激活。

5.电生理

如第3节所述，我们将系统A和B都植入了雄性Long-Evans大鼠。所有动物操作均根据国家实验动物护理和使用研究委员会的指导进行，并得到Neuralink动物护理和使用委员会的批准。当动物自由探索配备有可无限移动的电缆的竞技场时，进行了电生理记录。系统A可以同时记录1536个通道中的1344个通道，在记录过程中可以任意指定通道的确切配置。系统B可以同时记录所有3072个频道。使用在线检测算法实时处理数字化的宽带信号，以确定神经元（峰）的动作电位。


图6：螺纹植入和组装。 A.实时图像的示例显示皮质表面具有植入的线程并且出血最少。 B.传感器组件（“系统B”），永久植入大鼠体内。

NQF的实时峰值检测要求与大多数传统的神经生理学研究不同。尽管大多数电生理学家都将数据脱机并花费大量精力来拒绝假阳性峰事件，但NQI事件应实时检测，并且峰检测参数应使解码性能最大化。使用我们专用的在线峰值检测软件，我们发现允许±0.2 Hz误报的分辨率滤波器比设置可以拒绝实际峰值的严格阈值更好（数据未显示）。

考虑到这些因素，我们将阈值设置为> 0.35 Hz，以确定记录峰值的电极数量。由于我们通常不按峰值对数据进行排序，因此我们不报告每个通道多个单位。 BMI解码器通常在不进行排序的情况下工作，而性能损失最小[36，37]。此外，最近的结果表明，对于准确评估神经群体的动力学，不需要进行峰分类[38]。

来自最近使用系统A进行的实验的数据如图1所示。 7和图。 8.在该实验中，总共1280个植入电极成功完成了44次插入尝试中的40次（90％），其中1020条同时被记录。从呈现的灯丝记录的宽带信号显示出图7的局部电势和峰值活性。峰值检测系统的输出示例在图1中显示为栅格。 8.在此示例中，使用了两个重叠的记录配置来记录所有1,280个植入的通道。在此阵列上，我们的峰产率总计为通道的53.4％，许多峰出现在几个相邻的通道上，如在其他电极密度较高的实验中所观察到的[16、17、21]。在系统A的其他阵列上，我们得出的结果为59.10±5，19次操作中74％（平均值的平均值的标准误），最大值为85.5％。


图7：左：从植入大鼠大脑皮层的一股链（32个通道）同时获得的宽带神经信号（未过滤）。每个通道（行）对应于灯丝上的电极的一部分（左图；间距为50μm的部分）。峰值和局部电场势很明显。右：预期波形（未排序）；数字表示通道在流中的位置。中间波形以黑色显示。

6.讨论

我们描述了一个具有大量通道和一个峰分辨率的NIR。它基于柔性聚合物传感器，机器人输入系统和特殊的低功耗电子设备。该系统有两个主要目的：它是用于啮齿动物的研究平台，并作为未来人类临床植入物的原型。快速迭代结构和测试啮齿动物的能力使您可以快速改善设备，生产过程和软件。因为它是一个研究平台，所以系统使用有线连接来最大化流式传输原始数据的吞吐量。这对于评估性能很重要，对于开发信号处理和解码算法也很重要。相反，将在此平台上制造的临床设备将完全植入，这需要密封包装，并且将具有内置信号压缩，降低的功耗，无线能量传输和通过皮肤的数据遥测功能，而无需使用电线。


图8：我们的设备可以检测分布在大脑和皮质各层区域的广泛神经元活动。左：在啮齿动物的大脑图像上显示了注射部位（彩色圆圈）。 [35]右：按流分类的1020个同时记录的通道的栅格（颜色对应于插入点）。边栏：一个线程的峰的放大图像。该螺纹对应于图2所示的螺纹。 7

神经元活动的调节将成为下一代临床脑机接口的重要组成部分[39]，例如，提供触摸感或本体感觉来控制神经义肢运动[40，41]。因此，尽管我们在这里没有演示这些功能，但我们开发了一种能够在每个通道上进行电刺激的ASIC Neuralink。

与以前的方法相比，此NQI系统具有多个优点。薄膜探针的尺寸和组成比常用的硅探针更适合大脑组织材料的特性，因此可能表现出更高的生物相容性[28，21]。此外，能够选择将探针插入皮质下结构的位置的能力，使我们能够创建自己的阵列几何形状，以靶向大脑的某些区域而不会损害血管网络。此功能对于创建高性能NKI至关重要，因为可以根据任务要求调整电极的分布。终于Neuralink ASIC的小型化和设计为系统设计提供了极大的灵活性，并在实际尺寸和低功耗范围内支持大量通道。

基本上，我们的脑机接口方法是可扩展和可扩展的。在这里，我们报告了通过自由移动的老鼠中的3,000多个插入电极进行的同时宽带记录。在更大的大脑中，可以轻松植入具有这种架构的多种设备，因此我们可以与大量神经元进行交互，而无需进行认真的重新设计。手术机器人技术的进一步发展可以使我们以相同的方式实现这一目标，而不会显着增加手术时间。

在高带宽设备变得适合临床使用之前，有必要解决许多严重的技术问题，但是现在可以轻松想象这样的设备将使脊髓损伤的患者巧妙地控制数字鼠标和键盘。并结合快速改善的脊髓刺激方法[42]，将来这种方法可以恢复运动功能。高通量神经接口必须提供许多新的治疗选择。

7.致谢

我们要感谢利弗莫尔国家实验室。劳伦斯（LLNL），伯克利Marvell纳米技术实验室，伯克利无线研究中心（BWRC），斯坦福纳米技术中心以及Neuralink的前任和现任员工对此处描述的工作做出了贡献。

8.其他影片

视频1：一系列神经外科手术机器人的六个插入物，模拟大脑组织的琼脂糖。机针在线框外部捕获线。背景色的变化是由在敷料和插入过程的不同阶段以不同频率的光照明引起的。在视频开始之前插入了一个线程。视频。

视频2：螺纹植入过程的三维可视化（与图8中的数据相同）。线程插入的显示顺序与实际操作相同，但以快速播放模式显示。螺纹尺寸和插入深度是典型的。每个插入物的立体定向坐标都在Calabrese及其同事提供的数据集中显示[35]。视频。