基于负反馈保持理想的稳定性是电路的基本要素。 然而，直到现在，活细胞如何做到这一点仍是一个谜。
小型乐高机器人
Mustafa Hammash非常
热衷于
偷窥者，拿着一本书放在他面前30厘米处。 Hammash将书向前推，机器人立即开始嗡嗡作响，跟随它的四个轮子； 他将书移近些，然后机器人弹回，并保持在距书本30厘米的位置。 Hammash用护目镜按压汽车，将工作台倾斜一定角度，用其他轮子替换轮子，再增加30％-每次机器人恢复书本之间30厘米的缓冲区域，然后再次开始看它。
机器人调节位置的奇怪能力使生物学家称之为稳定的理想适应。 “运动结束时，没有任何错误，”苏黎世瑞典国立技术学院
管理理论专家汉玛什说。 -这是完美的适应； 它完美地保持了距离。”
无论是工业控制系统还是野生动植物，负反馈（OOS）都是一种无处不在的策略，可以帮助系统处理干扰。 哈佛大学管理理论专家诺亚·奥尔斯曼（Noah Olsman）说：“人们自从开始研究生理学以来，就已经注意到这种反馈系统在生理学中的存在。” 稳态是生物系统的自我调节，可以在一个清晰的框架内保持许多生理参数，例如体温，压力和血糖水平-无论我们参加马拉松比赛，潜水装备潜水还是安排一整天连续观看电视节目。 并没有白费：“如果生活不能对变化做出反应和学习，它就不会持续很长时间，”奥尔斯曼说。
机器人表现出稳定的理想适应性，与目标（移动的小册子）保持恒定的距离。 如果没有负反馈（涉及一个称为“积分器”的控制器），这种行为是不可能的
但是，尽管这种反馈对于生命很重要，但是生物学家很难解释细胞和更复杂的生物如何以相当准确和快速的响应来实现OS系统。 仅在最近的几十年中，科学家才能够得出一些基本原理。 去年夏天，Hammash展示了一个人造OS系统，该系统可以像机器人一样安装在细胞上，以帮助它们完全适应干扰，这是一项重大突破。 这项工作提供了数学上的证据，表明没有一种简单的方法可以解决此问题-这表明自然的OS系统可能以相同的方式工作。
在生物学家弄清楚这些可能性如何在自然界实现之前很久，工程师就学会了如何为控制系统创建电子电路，以使飞机保持正常运行，并保持炼油系统和其他自动过程的稳定运行。 控制理论专家称这种定点跟踪具有零稳态误差。 从数学的角度来看，OOS可以通过三种方式纠正错误：根据错误的绝对大小按比例进行纠正； 总的来说，取决于操作过程中累积错误的大小； 根据误差变化的快慢来区别地进行。 电子比例积分微分（PID）
控制器结合了所有三种方法，并广泛用于工业控制系统中。
在所有这些系统中，集成的OS提供了稳定，理想的适应性。 比例和差分OS有助于消除干扰，但不能完全纠正错误。 加州理工学院（California Institute of Technology）的数学家
约翰·道尔 （
John Doyle）说，这证明了“控制理论中的一个古老定理”。 要了解自然如何实现稳定的理想适应，控制理论专家必须注意与集成OS的连接。
OOS是生物学和工程学之间惊人相似性的一个很好的例子。 1948年，数学家
诺伯特·维纳 （
Norbert Wiener）提议在科学领域共同研究动物和机器的调节系统，他将其称为
控制论 ，源于希腊语的“网络”，“控制的艺术”（kybernḗtēs-操纵）。
多伊尔说：“数学，工程学（至少现代）和生物学有一个共同点-巨大的隐藏复杂性。” 以手机为例。 它似乎易于管理，但这隐藏了彼此之上构建的许多控制电路层。
他说：“生物学以类似的方式起作用。” -我们利用身体的复杂性来生活； 如果我们不生病，他们会自动工作并且没有意识的参与。 我们几乎没有注意到它。”
如何整合牛
Hammash是一名电气工程师，于1998年秋季在爱荷华州立大学接受了内分泌学教科书的培训。他的妻子刚生下了第一个孩子，她患了
产后甲状腺炎 ，想进一步了解自己的病情。 他说，这本书的文字“很可能属于控制理论的教科书，只是没有方程式”。 “这种激素可以做到这一点，这种相互作用增加了这种相互作用的数量，它关闭了反馈回路-以一种新的方式讲述了同样的故事。”
管理理论与系统生物学教授Mustafa Hammash哈姆马什（Hammash）对这个话题产生了兴趣，然后去了校园的另一端，来到了国家动物疾病中心。 在那里，他遇到了生理学家杰西·戈夫（Jesse Goff），后者建议哈姆马什（Hammash）研究“牛奶热”，这是一种由于牛奶生产而引起钙缺乏症的老年奶牛疾病。
钙离子控制着许多身体功能，特别是肌肉的收缩和神经冲动的传递。 因此，哺乳动物中最严格调节的生理变量之一是血液中的钙水平，其范围为每分升8到10毫克。 哈姆马什说，挤奶会消耗掉牛的钙，严重违反了牛的血液水平。 但是在健康的母牛中，血液中的钙水平总是可以恢复的。
他说：“作为控制系统专家，我立即想到：应该有一个集成商。” 因此，问题变成了：“奶牛如何整合？”
如果汽车行驶太快，或者机器人距离目标太近，驾驶员可以将脚从油门踏板上移开，机器人可以移开，直接减少或扭转发生的故障。 但是在生物学和化学领域，没有减法-蛋白浓度或反应速率不会变为负数。 即使细胞停止了蛋白质的生产，现有分子也不会流向任何地方。 取而代之的是，必须通过变量的正值来控制一切-通过等效的制动器来控制，这与有效气体相反。 需要一些数学积分机制，以计算对制动器施加多少压力以及持续多长时间。
为了回答这个问题，Hammash争取了他的学生
Hana El Samad的支持，
Hana El Samad现在领导他的加利福尼亚大学旧金山分校的研究团队。 他们很快排除了集成控制器由一个分子组成的可能性。 应该至少有两个。 当
这对分子在2002年
被发现时，事实证明它们是生理学家众所周知的：这是一种
甲状旁腺激素 ，是维生素D，
骨化三醇 （或1,25-DHCC）的一种特殊形式。
当血液中的钙下降时，甲状旁腺会释放更多的甲状旁腺激素，刺激钙离子离开骨骼，并按比例校正误差。 甲状旁腺激素水平的增加增加了肠中骨化三醇的产生，从而增强了小肠中钙的吸收。 由于骨化三醇的产生速率与甲状旁腺激素的浓度有关，因此OS机制具有不可或缺的性质。
哈姆马什不是唯一一位意识到要实现稳定的理想适应性的科学家，自然界会使用集成的操作系统。 在2000年，Doyle在
数学上表明 ，通过集成的OS可以实现细菌定向运动寻找食物的有效性。 后来，由于
共同努力的结果，El-Samad，Hammash和Doyle指出，出于同样的原因，细菌对热的冲击反应（在过热过程中产生保护性
伴侣分子）是稳定的。
在单元中安装积分器
为解决钙问题，Hammash和El Samad于2002年移居加利福尼亚。 哈马德直到2011年移居苏黎世后才遇到稳定的理想适应，并且没有获得建立合成生物学实验室的机会。 这次，他的任务是将控制器人为地引入单元中。 一旦这种合成细胞控制器可以帮助患者重新控制已经停止正常工作的调节过程，例如糖尿病患者体内胰岛素的产生。
到这个时候，合成生物学家已经在细胞中建立了最简单的环境保护轮廓，能够按比例纠正错误。 第一个例子是大肠杆菌的基本轮廓，
出现在2000年 。 之后，萨玛德（El-Samad）
宣布采用比例比例OS轮廓，该轮廓由与华盛顿大学联合开发的合成蛋白制成。 这项工作很重要，因为El-Samad表明工程蛋白可以模块化地用作计算机（例如鼠标或打印机）的PnP外设。
Hammash决定学习如何在单元中对集成OS进行编程。 他说：“任何一个自重的控制器都必须有一个积分器，”尤其是如果他想保持稳定的话。
但是，创建集成操作系统并不是那么容易。 “我们需要尽可能正确地做所有事情，”多伊尔说。 否则，控制器将不稳定。 不稳定的控制器不会逐渐接近目标，而是会不断错过目标并开始围绕目标振荡。
Hana El-Samad，生物化学与生物物理学教授哈姆马什（Hammash）的加入是
去年当时一直在攻读博士学位的理论家
加布里埃尔·利拉奇 （
Gabriel Lilacci）和微生物学博士后史蒂芬妮
·奥基 （
Stefanie Aoki） 。 Trinity搬到位于巴塞尔的Rosenthal Biopark的BSA-1058大楼，并开始在底楼配备一个新实验室。 他们都没有在合成生物学领域的经验。
Aoki和Lilacci尝试的第一个回路是带有一对控制分子的简单回路：实际上，蛋白质A（包括蛋白质B的基因）和蛋白质B（使蛋白质A的基因失效）。
这个想法没有用。 对于青木和利拉奇来说，那是一段令人不快的时期。 青木说：“它不符合您的预期。” “感觉到您无法控制。”
问题的一部分是创建单元非常困难。 奥尔斯曼解释说，将机电系统的著名概念转移到生物学领域是一项艰巨的任务。 “如何采取可以使用电阻器和电容器实现的想法，以及如何使用蛋白质，RNA和DNA来实现它们？”
甚至当他们的大肠杆菌最终开始显示出可以纠正干扰结果的迹象时，事实证明，这实际上是实验的产物。 利拉奇说：“那肯定是实验室里最糟糕的日子之一。”
当时，研究人员还不了解这一点，但是他们的第一选择原则上是不正确的。 从数学角度来看，单细胞生物与大型生物（例如牛）有很大的不同：它们受到统计“噪声”的影响。 Hammash解释说，单个细胞中包含的分子相对较少。 由细胞内各种分子的碰撞，碰撞和反应的可能性引起的事故起着更大的作用。
活化剂和抗活化剂
在BSA-1058的八楼，
Hammash小组的两名理论家，
科伦丁·布里亚特 （
Korentin Briat）和
安吉特·古普塔 （
Ankit Gupta） ，于2014年初开始讨论新想法。 他们意识到，为了最大程度地减少噪声的影响，两个控制分子必须具有特殊的连接：它们必须彼此连接并抵消彼此的生物活性。 每个应该是另一个的对立面。
Briat，Gupta和Hammash在工作中描述了一种新方案。 在这个OOS回路中，激活分子被认为可以刺激所需蛋白质的产生。 该蛋白质的浓度反过来决定了分离活化剂的抗活化剂分子的产生速率。 如果有什么东西干扰了系统，则蛋白质水平的任何错误都可以通过相应的抗激活剂生成速率变化来纠正。 最好的是，由于活化剂和抗活化剂分子相互寻找并中和，因此，即使在嘈杂的细胞中，这种环也能起作用。
Gupta在数学上证明了这种方案将为噪声细胞系统提供稳定的积分器。 但是，所有这些纯粹是理论上的捏造。 Trinity设计了它，却不知道相反的活化剂和抗活化剂分子是什么样子-甚至不存在这样的分子。 当评估文章的独立专家要求他们提供具体示例时，他们缺乏生物学知识成为一个问题。
Hammash向朋友，加州大学伯克利分校的生物学家
亚当·阿金 （
Adam Arkin）写了一封电子邮件，并寻求帮助。 Arkin很快提出了富含细菌的
sigma factor和anti-sigma factor蛋白。 Arkin已经
使用它们在单元中创建了一个人造开关。
但是，σ和反σ不是唯一的可能性。 也有语义和
反义RNA ，各种毒素和抗毒素。 奥尔斯曼说：“有大量的化学反应适合完成这项任务。”
苏黎世哈姆马什实验室成员该理论
于 2016年1月发布，引起了极大的热情。 奥尔斯曼说：“现在完全清楚如何实现这种集成。” 两个月前，Hammash要求Aoki和Lilacci将他们已经进行了三年的开发工作推迟了，并尝试创建此控制器。 利拉奇说：“他的理论基础更加扎实。” 他们同意尝试使用Arkin建议的同一对σ和反σ因子。
他们什么都没有-至少在一开始。 Aoki和Lilacci必须以两个基本假设做某事，但实际上并没有实现。 事实证明，细胞数量不会增长，不会稀释该过程中涉及的因素。 但是，它们长大了，就大肠杆菌而言，细胞数量每30分钟增加一倍。 另一观点证明，蛋白质的表达速率可以在任何限度内调节，但实际上是有限制的。
2017年秋天，当他的同事们继续在实验室里努力时，古普塔去了俄亥俄州的一次会议。 在那里，他会见了其他研究人员，他们试图根据具有对立关系的控制器理论，将整合子整合到细胞中。 每个人都有问题。 古普塔认为，可能存在另一种更容易实现的方案，可以简化实验人员的生活。
利拉奇说：“明智地询问是否存在更简单的方法。” “事实证明，没有这样的方法。”
古普塔（Gupta）发现，稳定理想匹配的数学约束非常严格，以至于限制了在嘈杂环境中可能稳定的电路的选择。 他们都需要一对相对的分子。
Hammash和Gupta欣然接受数学证明，即尽管困难，但他们的方法不仅可靠，而且是不可避免的。 Aoki和Lilacci已经见过最初的迹象，表明他们的细胞可能开始适应微扰，这则消息得到了刺激。
Aoki说：“发现只有一种基本的拓扑可以达到这一结果，这令我感到非常惊讶。”
最终，Aoki和Lilacci培育了一套即使在出现干扰的情况下也能以稳定的荧光形式培养的大肠杆菌，这种酶以消耗绿色荧光蛋白的引入酶的形式出现。 当另一组细胞将孵育温度从37摄氏度降低到30摄氏度时，发生了更有趣的事情，但是细胞的生长速度没有改变。 Aoki和Lilacci的Gupta证据和实验已于今年6月在《自然》杂志上发表。
奥尔斯曼希望，这个例子将有助于更多理性和数学方法渗透到合成生物学领域，使其更具工程性。 他说：“我们没有建造一千架飞机将它们升空，并希望它们不会掉落。”
除了稳定的理想适应性之外，还有许多其他神秘的生物学现象需要解码-而且道尔（Doyle）希望有可能使用数学来实现它。