我曾经
写过什么是表观遗传钟。 简而言之，今天它是生物年龄的最佳指标，它可以更准确地反映出护照，我们还剩多少生活。 为什么史诗般重要？ 因为我相信衰老是表观遗传程序。 有人将此称为我的信仰。 是的，没问题，我准备将这篇论文视为我的“信条”。 好吧，或者说是“朱拉的象征”-我相信衰老是表观遗传学的过程，并且打破了它。
毕竟，我不仅相信这一点，而且相信我今天脑海中所有适合的数据数组。 在表观遗传甲基化时钟中有一个特殊的位置。 特殊的原因是，随着哺乳动物年龄的增长，DNA甲基化不仅会随机地被“洗掉”，正如人们可能从此过程的随机性中所预期的那样，而且反而会加剧这种现象，这通常与
所需各种基因表达的
减少有关 （ （如果不需要），则至少在青春期后将其关闭，并且随着年龄的增长而不会平滑关闭）。
通常，在研究衰老的生物学机制的领域中不断出现与年龄相关的所需基因表达下降的观察。 再进一步，我将回到这个话题，并给出一些表明不同物种数量减少的作品。
同时，也观察到相反的过程：一些对我们完全不必要的基因，例如恶意的转座子，不仅在很小的时候就被关闭，而且被保存在七个印章中，但由于某种原因，这些印刷品出于某种原因而被印刷，而这个“第五专栏”开始活动，用它们的副本轰击我们的基因。 这导致先天免疫的过度激活，即导致臭名昭著的“发炎”，即与年龄有关的不育发炎，这种现象在老年人和动物中都观察到。
为什么我们的身体在一定年龄后允许转座子自由释放？ 确实，在其他基因的例子中，我们看到他完全有能力随着年龄的增长甚至支持DNA甲基化。 对于受精后被迫使其甲基化为零的生殖细胞，人体具有另一种保护机制，可抵抗有害的“剪刀基因”
-piRNA 。 那么，为什么在生育年龄的日落时允许转座子摆脱这种控制呢？ 与实现其繁殖作用或靶向表皮生长的“消耗性cat鱼”相关的基因冷漠是什么意思？
在我看来，第二个。 我将解释原因。 在自然界中，有一个非常明显的社会动物的例子：蜜蜂，蚂蚁，白蚁。 让我提醒您，在某些类型的白蚁中，生殖种姓的寿命是沿着同卵双胞胎生活的80-120倍。 因此，作者的
一项研究表明，子宫对转座子piRNA具有相同的防御作用，已经活跃了很多年，而在工作的个体中，它在几个月内减少了：
“令人惊讶的是，已知PIWI相互作用RNA（piRNA）途径的基因沉默了多细胞动物种系中的[转座子]，仅在年长的工人中受到抑制，而在皇家种姓中却没有受到抑制。”
好吧，好吧，转座子是一个单独的帖子的主题，在此我想回到甲基化时间，并详细分析
Vadim Gladyshev小组的一项有趣的
工作 ，他们彻底分析了随着年龄的增长（小鼠）甲基化会发生什么。 为此，他们已经在16个时间点拍摄了鼠的甲基化曲线，也就是说，几乎每隔两个月就会有很短的鼠标寿命。 不仅是一百或两个位点的“甲基化分布图”，还研究了多达800,000个不同的甲基化位点，其中超过20％的显着变化随年龄而变化。
顺便说一句，值得注意的是，在他们的文章中，作者使用了他们的同事从同一个实验室
的早期工作中获得的小鼠甲基瘤的年龄相关变化的数据。 在最初的工作中，首先创建了一个小鼠甲基化时钟，其次，该时钟由于各种已知的干预措施而变慢，从而延长了鼠标的寿命（热量限制等）。 顺便说一句，最著名的表观遗传学制表师
史蒂夫·霍瓦斯（Steve Horvath）本人称赞了这些老鼠Gladyshev甲基化手表。
格拉迪雪夫小组的重要文章
首先，是什么让我“相信”的眼睛被这项工作吸引了？ 对于这些行：
在启动子中，我们发现102个基因级联与甲基化的年龄相关性下降显着相关，而1162个级联与甲基化的增加相关。 在甲基化程度降低的级联中，有与DNA修复，免疫过程和炎症相关的级联。 在成长组中，最常见的级联与发育过程有关。 与衰老和延长寿命的干预措施有关的级联反应，例如对生长因子，胰岛素样生长因子和TGFβ的反应，MAPK级联反应，WNT和Notch信号通路，干细胞调节，对雌二醇的反应以及脂肪酸代谢的调节等也都得到了丰富。以及转录调控途径。
我们还检查了基因本身的甲基化，发现39个随着年龄增长而失去甲基化的重要级联，以及987个甲基化增加的级联 。 在基因中，与启动子相比，我们观察到了相似的模式。 DNA甲基化程度降低的级联反应包括DNA修复，免疫功能和与炎症相关的级联反应。 增强的甲基化级联反应包括各种发育级联以及与衰老相关的级联反应，包括调节细胞衰老和衰老，对生长因子（例如TGFβ）的反应，干细胞增殖和分化，MAPK级联反应，WNT，Notch信号传导和代谢级联反应脂肪酸。 另外，[在该组中]发现了一种途径，该途径包括DNA甲基化本身，包括DNMT1基因。
也就是说，我们看到了什么？ 至于那些甲基化随着年龄增长而增加的基因级联（我记得，这通常与基因表达的降低有关）
是其降低的那些的
十倍 。 同时，有趣的是，甲基化机制本身的某些“齿轮”（例如DNMT1）的甲基化也在增加，其功能之一是当DNA从起始链复制到链时复制甲基标记。 也许这就是为什么随着系统支持其甲基化的有效性降低，在早期受到严格抑制的各种有害元素逐渐“释放”的原因。 同时，令人惊讶的是，由于某种原因，人体具有足够的精力和注意力来重新通知先前活跃的基因。 相反，对于那些不相信基因可以故意杀死这种生物的人来说，这很奇怪。 对我们来说，多变的见证人，一切都是合乎逻辑的。
但是你知道有什么好笑的吗？ 这项工作的作者相信随机性，也就是说，认为衰老不是程序，而是随机累积损害的人。 本文的共同作者之一亚历山大·季什科夫斯基（Alexander Tyshkovsky）就是这样
解释他所看到的：
关于时钟[甲基化]及其确定性。 当我们分析甲基化分布随年龄的特定变化时，我们看到了两种主要模式。
首先是熵的增加（解释了一半以上位点的甲基化状态随年龄的变化）。 绝对值得注意的网站会随着年龄的增长而开始去甲基化，反之亦然。 这些变化是否确定？ 是的，当然。 他们编程了吗？ 不，因为它们是用纯随机性来解释的：完全注意到的位点的甲基化水平不能变得更高，它只能下降（这种情况会发生），相反的一面也是如此。 换句话说，由于甲基化状态控制的下降，它们的甲基化状态从不同的方向向平均值的方向移动。
第二种模式是与维持身体和修复损伤相关的基因（例如，DNA修复和免疫反应基因）的甲基化程度降低（激活程度增加）。 这是程序吗？ 是的 但不是老化，而是修复随着年龄增长而增加的损坏。 当汽车出现故障时，车主“编程”将他带到汽车修理厂。 但这并不意味着有汽车故障排除程序。
再次熵
哦，那熵。 时不时地弹出有关衰老的话题。 恩，是的，是的，随着年龄的增长，熵增加-出于某种原因，以不同的速度以不同的形式出现-但是，
正如我已经写过的 ，并不是因为某些物理定律强迫她这样做，而是因为基因允许她这样做，甚至提供各种帮助。 当基因需要减少人体的熵时，它们可以很好地做到这一点-例如在胚胎发生过程中或成熟时。 有些物种，甚至在成年后就断掉了四肢，都可以生长，包括头部，如涡虫。 但是，将有关于此现象的另一篇文章，让我们回到亚历山大关于熵的论点。 他根据什么数据得出了这样的结论？
根据他的文章中的图表判断，基于这些小鼠数据：
（c）随年龄显着变化（或不变化）的位点的香农熵。
（d）随年龄显着增加和减少的位点的香农熵。...以及这些人的数据：
人类DNA甲基化组熵的与年龄相关的变化。
（A）19到101岁年龄段的651个人样本中，随年龄显着变化（或不变化）的位点的香农熵。 进行置换测试以评估变化和不变组之间的熵差。
（B）19至101岁年龄段的651个人样本中，随着年龄的增长而显着增加和减少的位点的香农熵。 进行置换测试以评估增加和减少组的熵差。老实说，我在这里看不到熵的增长，尤其是在人们中间。 相反，随着年龄的增长，甲基化位点的平均熵出奇地稳定。 此外，在那些甲基化程度随着年龄而降低的人类场所中，熵通常会降低（最低点，蓝色圆点）。
在此值得一提的是，图中显示的与年龄相关的甲基化熵的下降与一个非常有趣的现象非常一致：在75-80年后，表观遗传学在不同人群中的传播开始单调增长，而不是单调增长。 最初，他们与双胞胎一起看到了它：
“有实验证据表明，表观遗传振动可能在老年人中不再发散。 在双胞胎研究中，全球基因组甲基化的变异逐渐增加到75岁，但在最老的双胞胎组（76-88岁）中显示出下降趋势。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22621408
然后，不仅对他们：
“与年龄相关的表观遗传学分歧，自相矛盾的是，在生命的后期阶段趋于一致。
我们发现，与年轻人相比，老年人（> 75岁）的脑组织在表观遗传和转录上变得更加相似。”
https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-016-0946-8
我会给自己一些歌词-原则上，我们在生活中会观察到类似的情况。 在50至60岁的人群中，人们健康水平的分散程度非常大：在这个年龄段，仍然有很多人在叮叮当当，但在80岁时，几乎所有人都相当衰弱。 也许这就是反映甲基化动力学的原因。 实际上，这是非常可悲的，因为它表明，无论我们多么努力通过保持健康的生活方式来保持青春，似乎到一定年龄，我们在衰老方面仍将赶上训练有素的同龄人。 也就是说，我们的衰老之路正在收敛。
顺便说一句，在富人和穷人之间
还可以追溯到衰老路径的融合，这很有趣-金钱可以使您生存的机会显着增加到75，而不是100：
好吧，回到我们的老鼠及其熵。 关于这个问题，我要说的最后一件事是，如果仔细观察，很明显，在绝大多数老鼠的生命中，它们的甲基化熵水平几乎保持不变-几乎达到2年的寿命（而老鼠的平均预期寿命是2 ，5年）。 这是与作者相同的鼠标数据，只是在更多的可视图形上：
与年龄有关的DNA甲基化组熵增加。
（A）141个C57BL / 6小鼠样品的香农熵，针对每个位点计算。
（B）相同样品的香农熵，仅针对随年龄显着变化的位点计算。如果您用手（在22-24个月后）关闭图表的正确部分，则几乎看不到增长。
甲基化与年龄
好吧，上帝保佑她熵。 让我们仔细看看甲基化本身。 甲基化变化的理论
“由纯随机性解释：完全注意到的位点的甲基化水平不能变得更高，它只能下降（发生），反面是相同的”的说法是多么真实？ 这是同一工作的作者查看的所有成千上万个站点的甲基化变化的非常有指示性的图：
（a）与年龄相关的DNA甲基化变化，显示为密度图，说明了所有检测到的CpG位点。
（b）与（a）中相同，但图中仅包括随年龄显着变化的CpG位点。左侧是一般情况下的所有站点，而右侧仅是随年龄而发生显着变化的站点。 我们看到了什么？ 随着年龄的增长，甲基化的整体情况变化很小：在左图上，蓝色曲线（年轻的小鼠）与红色曲线（旧的小鼠）几乎没有区别。 即使您只看那些随着年龄的变化而显着变化的站点，情况也不会发生根本的变化。 此外，主要变化发生在相当成熟的年龄（20个月后）。
如果您不仅查看所有站点，还查看具有生物学意义的站点，则将更好地看到这一点。 例如，在基因的初始部分（其甲基化水平与其表达水平
成反比 ）：
与年龄相关的基因DNA甲基化变化。 计算每个基因的相对位置（0对应于TSS，1对应于基因的末端），并沿两个方向延伸直至基因的长度。 虚线（单个样本）和粗线（年龄组）通过使用重要站点的广义加性模型进行计算。曲线开始变红的年龄是20-22个月。 从上图可以看出，直到这个年龄，基因起始序列的甲基化实际上都没有改变。 之后，它的增长速度不如其他地方。
在其他生物学上重要的区域中，可以看到更明显的动态。 例如，
长非编码RNA （dnaRNA）的甲基化是各种细胞过程的表观遗传“调节”的重要机制。 它们的甲基化甚至在“蓝色”年龄就开始增加，并且变化更为明显：
某些基因组元件DNA甲基化的年龄相关变化。
（A）与年龄相关的长非编码RNA甲基化变化。 相对位置显示为0（元素开始的位置）和1（元素结束的位置），并根据基因组区域的长度向上游（-1）和下游（2）延伸。 通过基于显着变化的位点的广义加性模型计算线。 配色方案显示年龄，虚线显示单个样本，粗线显示年龄组。在恶意逆转座子中，动力学是相反的；随着年龄的增长，它们的甲基化程度降低：
年龄相关的基因组重复元件甲基化变化。而且，它还以相当高的速度下降，并以早期的“蓝色”开始。 也就是说，这些古老的跳跃基因早在老年之前就在小鼠中醒来，并且随后的每个月它们的活性都会增加。
正式而言-是的，甲基化通常会沿着平均值0.5的方向下降或上升。 但是！ 如果甲基化的下降可以通过复制过程中其“稀释”的被动过程来完全解释（当然，DNMT1不能以100％的准确度再现所有甲基标记），则很难解释其通过随机过程的增长。 由于DNA甲基化是一个活跃的过程，因此胞嘧啶自身上的甲基标记不会粘住。 释义Mayakovsky，如果标签粘住了，那么有人需要它。
此外，我们发现在生物学上重要的区域，例如，在启动子或基因的第一个外显子中，甲基化生长的发生远多于其减少。 现在是时候回顾一下这项工作的作者的话了，我一开始就引用了该话，当时甲基化位点的增加是下降位点的10倍。 在此非常直观的图形上，此处显示了基因组甲基化和其他功能上重要区域的动态变化：
根据RefFreeEWAS分析，每个基因组区域（仅包括重要位点）的线性回归的回归斜率。正如我们所看到的，甲基化增加（回归斜率> 0）的功能区域的数量超过了甲基化（斜率<0）的区域。 我要强调那些甲基化的增长
通常与它们的基因表达下降
相关的区域-启动子，5'UTR和第一个外显子。 在上图中，它们的甲基化速率最高：其回归斜率为0.03。 从文章中的其他图表来看，此斜率的度量单位是小鼠寿命1个月内甲基化水平变化的百分比。
也就是说，每个基因组区域的甲基化水平从0％（完全没有甲基化）标准化为100％（完全注意到），因此回归线斜率的0.03意味着在1个月内这些元素的甲基化水平平均增加3％，并持续30个月-增长90％（也就是说，增长没有增加）。负值表示甲基化随着年龄的增长而降低。合理的问题是CpG岛（甲基化岛）的甲基化水平如何以每月4％的速度增长-因为那样，在平均小鼠寿命的30个月中，这些区域的甲基化应超过100％的理论极限。也许这是非线性数据线性回归的产物-我将假设这些区域的甲基化在小鼠寿命的前20个月中大大增加，而实际上在其余小鼠中没有变化。尽管看到每月第一个外显子的甲基化增长率为3.5％也是很奇怪的，因为在基因初始部分的总图上我们看到，在小鼠的整个生命周期中，它们的甲基化水平提高了不超过20％-从10％增至30 ％（如果您仔细观察的话，甚至最多只能占25％）：在其他图表上，在3个月和35个月大的小鼠之间，甲基化水平的差异很少超过30％。因此，正如文章作者的回归一样，如此大的曲线倾斜角度使我不十分了解。甲基化观察位会怎样？
800 000 — , , , - ? , , , , , , . 800 000 , ( ), , , - .
, , : (, ) «» , , :
? -, , — : , — ( ). -, , (0,5), . -, , . , ( ):
可以看出，对于90％的位点，甲基化的绝对增加或减少不超过10％。某种程度上，随机的随机变化不适合我。手表中哪些基因随年龄变化最大？
顺便说一句，我很好奇，但是剩下的10％的位点位于哪种基因中，也就是说，无论年龄大小，甲基化差异都很大？以下是双方排名前20位的网站：, — , - , - , , , . , , , . ,
PhenoAge , , , , “ ”. , , . , :
, ( ), . ( ): toll- (7, 9, 3, 2), , JAK-STAT, , TNF, NF-kappaB. , — I, , -- , - .. : , JAK-STAT, , .
, DNAm PhenoAgeAccel ( ), , , , . : ; ; ; ; ; - I; - ; - ; ; , ; .
: , , 1- . («, !»), (
1 ,
2 ,
3 ) , , — -, , - 45–50 .
— «»,
如果我们使用逆转录酶抑制剂（在细胞质中产生这些逆转录酶的DNA）抑制逆转录酶的活性，那么干扰素的活性就会大大降低。通常，转座子是一首单独的歌曲，值得其发表文章。手表是不同的。
顺便说一句，值得一提的是，已经存在十多个不同的人类甲基化小时，而且它们是异质的。前面提到的Morgan Levin等人对史诗般的小时进行了出色的分析。从她的下表中可以看出，有些手表最初是为与护照年龄相关而设计的，而有些则是为死亡率而设计的。在数百个甲基化位点中，在其他位置-单位：有些显示出组织之间的高度同步（最初的克罗地亚时钟仍在此领先），而另一些则很低：
在我看来，这反映了各种与年龄相关的表观遗传过程：当然，有一些特定于组织的表观遗传衰老过程，也有全局过程。 不同的手表揭示了这些过程的不同方面。 而且，当然，我们仍处于探索这些过程的生物学意义的早期阶段。 但是我敢肯定，这个线索指日可待。
随着年龄的增长禁用正确的基因
回到与年龄相关的功能性变化，在上述摩根·莱文的第二部分中，我有兴趣再次看到有证据表明，随着年龄的增长，DNA损伤识别和修复级联反应的活性在人类表观遗传上降低。 顺便说一句，这与Gladyshev研究组观察到相反动态的小鼠数据形成了对比。
但是小鼠和人类的共识是，随着年龄的增长，DNA转录和翻译机制的活性，包括核糖体的构建，在表观遗传上会降低。 在这个话题上，与年龄相关的核糖体功能下降是2018年
喀山会议中同一位瓦迪姆·格拉迪雪夫（Vadim Gladyshev）莫斯科小组的海报，这让我记忆犹新。 这是他们那次会议摘要的引文：
我们观察到与翻译相关的许多基因（包括参与核糖体生物发生和mRNA募集的基因）的表达水平与年龄相关的下降。 出乎意料的是，[在固定后核糖体细胞谱分析的结果中]，起始密码子的核糖体数目随着年龄的增长而减少，而在终止密码子处的增长，这与随着年龄增长而发生的蛋白变性的系统性降解相对应。
可能有人认为，格拉迪雪夫只有一组研究了与年龄有关的小鼠核糖体功能下降，而格拉迪雪夫没有研究过这一组：其他小组的研究表明，随着年龄的增长，构建核糖体的活性和基因翻译通常会下降。 例如，
在这里，
对小鼠的研究表明，小鼠心肌细胞中不仅核糖体的表达降低，而且线粒体基因（以下以红色突出显示）的表达也与年龄相关：
最近，发表了
关于老鼠的
非常漂亮的著作 ，作者在其中研究了肝脏，肾脏，肌肉（小腿）和大脑（海马）四种类型的组织中与年龄相关的基因表达变化。 在这项工作中，还可以追溯到类似的主题：先天免疫基因的激活（下图中的第1块）和线粒体功能基因的减少（第7块）：
同时，有趣的是，与其他三种类型的组织相比，海马中的基因表达没有太大变化。 看起来大脑或至少海马体的衰老速度比其他器官慢。 但是在肌肉和肾脏中，凋亡基因在老年时会显着增加其活性，这可以解释与年龄有关的肌肉减少症和肾功能衰竭。 这是作者自己总结其发现的方式：
最令人惊讶的是，与炎症激活相关的途径是我们观察到的主要主题。 例如，与先天免疫反应，炎症和细胞因子信号传导相关的途径随着年龄的增长在肝脏，小腿肌肉和肾脏中增加。 尽管不太明显，但在海马中也观察到了这些途径的年龄相关调节。 随着年龄的增长，与同种异体移植排斥以及α和γ干扰素反应相关的途径在肾脏，肝脏和小腿肌肉以及海马中都大大增加。 补体系统还随着年龄的增长在所有四个组织中增加了活性。 除炎症外，活动和其他感兴趣的途径也发生了改变。 肝脏，腓肠肌和肾脏中的细胞凋亡级联增加，海马中的细胞凋亡级联增加，这表明随着年龄的增长，组织中细胞死亡普遍增加。
...
以下级联随着衰老而受到最明显的抑制：线粒体；线粒体。 氧化磷酸化，呼吸电子的运输和生物氧化-随着年龄的增长，它们在肝脏和肾脏中逐渐减少。 在小腿肌肉中观察到氧化磷酸化和呼吸电子运输的显着抑制。 在海马中看不到与年龄有关的氧化磷酸化，呼吸电子传递和生物氧化途径的调节。 这些变化与线粒体随着年龄的增长变得不称职，剥夺细胞关键的ATP储存以及许多线粒体信号的想法相一致。
还有其他证据表明，必要的基因会随着年龄的增长而关闭。 一次，我真的很喜欢
这篇文章 ，作者在其中分析了甲基和白细胞的转录本，并能够在这些细胞中找到那些表达与其甲基化变化相关的基因。 正如其他工作已经表明的那样，许多随着年龄而显着变化的基因级联与免疫系统有关：
为了分析与表达水平和甲基化水平相关的基因相关的过程，我们对80岁的孩子进行了基因本体分析。 我们确定了20个GO区域，其中6个（30％）与免疫系统有关。 当考虑与这些基因更松散相关的GO过程时，还鉴定了许多免疫系统途径，其中GO过程在统计学上有意义的121个术语中有39个（32％）与免疫系统相关。 只有一个功能性术语GO（GO：0005515蛋白结合）与相关的CpGs [甲基化位点]相关。 除了免疫系统，与环境响应相关的途径也受到影响。 对经典途径的分析揭示了15条经典途径，其中大多数与免疫系统直接相关（树突细胞与杀伤细胞之间的通讯，呈递抗原途径，Fcγ受体，巨噬细胞和单核细胞介导的吞噬作用，T辅助细胞的分化）或与重塑有关细胞骨架和内吞作用（整合素信号传导，细胞骨架的肌动蛋白信号传导，Tec激酶信号传导，paxillin信号传导，胞膜介导的内吞信号传导）。
但是最重要的是，我喜欢作者的结论以粗体突出显示，因为它与我的理解完全吻合：
我们相信，某些年龄依赖性的免疫系统疾病可以通过DNA甲基化的改变来介导。 我们的结果还表明， 与衰老相关的低甲基化和超甲基化是不同的过程：高甲基化可能是程序性变化引起的，而低甲基化则可能是环境和随机过程的结果。
这项非常详细的
工作的作者看到了类似的内容：
值得注意的是，与新生儿组相比，我们观察到中年和长寿组的BACH2基因座处的DNA甲基化水平升高，CD4 + T细胞中BACH2的表达水平下降。 BACH2在T细胞介导的免疫反应中起关键作用。
...
这一事实表明，BACH2的下调可能与T细胞衰老有关，除了组蛋白修饰外，还可以通过BACH2位点的DNA超甲基化来控制。
顺便说一句，既然有关于表观遗传学在造血作用中的作用的讨论，我不禁要提到我
最喜欢的其他
工作 。 在其中，作者关闭了小鼠造血干细胞中的DNMT3A基因，即一种甲基化酶的基因-进行DNA甲基化的酶。 这些细胞系已变得永生不朽：
在这里，我们显示Dnmt3a敲除造血干细胞可以再生至少12代小鼠移植，从而大大超过了正常GSE的寿命。 分子表征显示，这种体内永生化与与自我更新基因相关的关键调控区域中的DNA甲基化的逐渐和集中丧失有关。
也就是说，在以这种方式永生化的细胞中抑制一种甲基化酶的活性后，作者发现负责这些相同细胞更新的基因的调控区甲基化程度降低。 一个合理的问题逐渐浮出水面：为什么在普通小鼠中，这些重要基因会随年龄而甲基化？ 这些观察结果表明，随着年龄的增长，我们观察到的造血干细胞降解可能不是由外部因素（磨损，生活疲劳）引起的，而是由内部因素引起的-与年龄有关的表观遗传程序。
那其他组织呢？ 也有有趣的观察。 例如，在这里，一
组德国研究人员在老鼠的肠组织（肠隐窝细胞和肠干细胞）中观察到了哪些表观遗传学变化：
我们发现两种基因的高甲基化都对肠内稳态很重要（例如Wnt3a，Cbx6，Pak3，Nr5a2），以及在癌症中通常被表观遗传抑制的基因（例如Cdk，Dkk，Sfrp基因家族）。 这些数据表明，依赖于年龄的CpG岛超甲基化在与年龄相关的肠道功能丧失（通过抑制维持肠道结构和分化能力所必需的因素）和癌症的发展中均可以发挥关键作用。
总的来说，在我看来，已经积累了相当多的数据，这表明表观遗传学在许多与年龄有关的病理学中起着至关重要的作用。
不单甲基化
DNA甲基化是哺乳动物和其他脊椎动物的基因网络的调控特征。 但是有些物种根本没有DNA甲基化，或者在表观遗传学中不发挥调节作用。 但是这些物种具有组蛋白调节，这是我们所必须的，并且通常
与我们的甲基化同步 （被抑制的甲基化构型与被抑制的组蛋白构型重合，反之亦然，活性甲基化构型通常与活性组蛋白重合）：
将DNA甲基化和H3K9甲基化靶向至（a）异染色质，其中它与H3K9甲基化系统相互作用，以及（b）基因体，其中它可能与H3K36甲基化，以将DNA甲基化靶向这些区域。 此处显示了几种可供选择但并非互斥的模型。顺便说一句，所有真核生物（包括单细胞酵母）都具有组蛋白调控，而不是全部都具有甲基化这一事实，使我认为甲基化是表观遗传控制的年轻得多的进化机制。
但是我分心了。 我想证明的是，即使在比我们或小鼠更多的“原始”物种中，也可以追溯到必需基因随年龄的表观遗传断开。 我最喜欢的例子之一是
一篇关于线虫的文章，标题为“令人震惊的早期：染色质介导的热休克级联的丧失”。 在其中，作者表明，在线虫中，热休克级联在表观遗传上是禁用的-这是控制蛋白质质量的主要机制之一。 而且，它突然关闭并在相当早的年龄关闭：仅在青春期后4小时内：
热休克反应（HSR）对于蛋白稳定和细胞健康至关重要。 在后代老化中，质量控制降低，这增加了蛋白质构象性疾病的风险。 在这里，我们显示秀丽隐杆线虫在成年初期的4个小时内HSR急剧下降，这与生殖成熟的发生相吻合。
发生HSR抑制是由于应激基因位点处的H3K27me3标签增加，其时机与H3K27 jmjd-3.1脱甲基酶表达降低相吻合。 这导致染色质的抑制状态，抑制了HSF-1的结合并抑制了对应激的转录启动。
...
我们发现，成年后第一天，高铁诱导性在8至12小时之间降低了60-70％，并且与产卵的发生相吻合（图2F和S2E）。 这表明HSR抑制是一种主动控制的转录重整 ，标志着生殖成熟的开始，并且可能是衰老中的第一个分子事件。 此外，快速的HSR抑制与动物从急性热休克中恢复的能力急剧下降有关（图2G），这证实了成年后第一天的转录转换对身体具有深远的影响。
...
我们的数据表明，应激反应途径不会因年龄的随机性破坏而逐渐放松，而是在动物开始繁殖时迅速而明确地受到抑制。
为什么不发生凋亡？ 顺便说一下，
这项工作的作者仅在轮虫中观察到了非常相似的蛋白稳定系统的表观遗传关闭（维持蛋白质质量）：
蛋白质稳态（蛋白稳态）的降低被认为是许多生物分类中衰老的迹象之一，我们的结果表明，曼氏芽孢杆菌晚年寿命的降低。 直至过渡到生殖衰老，几乎所有与蛋白酶体相关的基因的表达在生命中逐渐增加，此后，蛋白酶体基因38个带注释的结构亚基中的31个及其催化亚基的表达降低了2.4倍（图8）； GSEA结果记录了蛋白酶体基因表达在以后的年龄下降（图5）。
...
总之，这些结果表明， 表观遗传标记的大变化可能部分或什至在很大程度上负责控制一生中基因表达的变化，并且其他模型系统的结果越来越支持这种想法。
顺便说一下，这个图。 图5通常非常清楚地显示出有多少关键系统在生殖期结束时降低了它们的活动：
同时，轮虫的繁殖后，它们的预期寿命又增加了20-30％，线虫一般都达到了80％-线虫的可育期仅持续3-4天，此后蠕虫又存活了2-3周。 为什么基因不仅开始关闭重要的体内平衡系统，而且如此早地关闭生殖系统本身？ 实际上，从个体选择的角度来看，从理论上讲，复制能力的扩展将给他们带来进化上的优势。 显然，在分形水平高于个人水平的情况下仍然存在选择压力，这固定了此类物种的表皮凋亡和早期灭菌。
阿尔茨海默氏症也归因于表观遗传学吗？
延续表观遗传决定的与年龄相关的退化的主题，我不得不提到
最近的工作 ，甚至对于如此狂热的“程序员”来说，也令人惊讶。 在其中，美国研究人员表明，阿尔茨海默氏病可以表观遗传逆转。 老实说，我认为阿尔茨海默氏症是由神经元不可逆转的死亡引起的，只能预防但不能治疗。 幸运的是，事实并非如此。
前述工作的作者指出，在患有阿尔茨海默氏症的患者中，谷氨酸受体的活性在表观遗传上受到抑制。 谷氨酸是主要的神经递质，其受体在记忆过程中起重要作用。 因此，研究人员发现这种抑制是通过基因抑制的组蛋白机制之一发生的。 下一步的逻辑步骤是尝试阻止这种压制机制，看看会发生什么。
但是奇迹发生了：在记忆力明显不足的小鼠中，引入具有相同抑制性表观遗传机制的抑制剂后，记忆力几乎恢复到了健康动物的水平。 引入基因抑制抑制剂后，认知测试得分猛增：
FAD小鼠在新的对象识别记忆，工作记忆和空间记忆方面表现出缺陷，这可由EHMT1 / 2抑制剂挽救。
（A）条形图（平均值±SEM）显示了未经或未经BIX01294（1 mg / kg，sc 3x）或UNC0642（1 mg / kg，ip 3x）。 ** P <0.01，一种方差分析。 （B）代表性的热图，显示了在所有区域进行新颖物体识别测试时在竞技场不同位置所花费的时间（蓝色：0 s；红色：〜10 s）。 小说（用箭头表示）和熟悉的对象的位置用圆圈或正方形标记。 （C）散点图，显示在用BIX01294或UNC0642处理之前和之后，每只受检查的野生型或FAD小鼠中新对象识别测试的鉴别率。 * P <0.05，*** P <0.001，配对t检验。 （D）条形图（平均值±SEM）显示了在接受或不接受BIX01294处理的野生型或FAD小鼠中T迷宫工作记忆（WM）测试中的正确率百分比。 * P <0.05，** P <0.01，双向方差分析。 （E）散点图，显示在BIX01294治疗之前和之后，每只检查的FAD小鼠在T迷宫测试中的正确率百分比。 *** P ＜0.001，配对t检验。 （F）代表性的热图，显示了在未经或未经BIX01294（1 mg / kg，sc 3x）或UNC0642（1 mg / kg，ip 3x）（蓝色：0 s；红色：〜10 s）。 正确的位置（用箭头指示）和七个不正确的孔的位置用圆圈标记。 （G）条形图（平均值+ / SEM）显示了在所有组的Barnes迷宫测试的记忆阶段中，探索正确的孔（T1）与七个错误的孔（T2）所花费的时间。 * P <0.05，** P <0.01，*** P <0.001，双向方差分析。 （H）条形图（平均值+ / SEM），显示在未经或未经BIX01294或UNC0642处理的野生型对FAD小鼠中，Barnes迷宫测试的空间记忆指数（T1 / T2）。 *** P <0.001，双向方差分析。 (I) Scatter plots showing the spatial memory index in Barnes maze tests in each of the examined FAD mice before and after the treatment with BIX01294 or UNC0642. **P < 0.01, ***P < 0.001, paired t-test. (J) Plots (mean +/ SEM) of spatial memory index in FAD mice treated with BIX01294 (1 mg/kg, sc 3x) or saline at different time points. **P < 0.01, ***P < 0.001, saline versus BIX01294; ##P < 0.01, ###P < 0.001, pre- versus post-injection, two-way ANOVA. Each set of the experiments was replicated between four and five times.的确，该疗法的作用是短期的：给药后7天，小鼠的记忆力再次恶化至初始值，这表明从组蛋白抑制机制恢复谷氨酸受体基因的“不良”表观遗传特性需要花费大量时间。但是最重要的是，我们看到了一个绝对令人惊奇的观点的第一钟：阿尔茨海默氏病在表观遗传上是可逆的。表观遗传回滚
好吧，我想我已经举了很多例子，说明随着年龄的增长，机体发生的坏事是由表观遗传机制引起的。最后，我只想提醒您，这是个好消息-表观遗传学是可逆的！最明显的例子是通过重新编程和伴随的细胞功能恢复而进行的表观遗传回滚。 Yamanaki因子甚至可以使百年捐献者的细胞恢复活力：例如，恢复其线粒体功能。此外，我们很幸运，山梨因子逐渐降低了表观遗传年龄。例如，在此预印本中这已在人类成纤维细胞上得到证明-即，其表观遗传年龄的减少（下图中的蓝色曲线）进展顺利，以及功能基因的表达减少，粗略地说，成纤维细胞仍然是成纤维细胞：表观遗传重编程的这种渐进性质的发现使我们希望我们能够找到一个安全的治疗窗口（例如，在上图中用黄色框标记）-即一段安全的表观遗传回滚，此时该细胞已经表观遗传地恢复了活力，但尚未失去其功能特性（也就是说，皮肤细胞仍然是皮肤细胞，不会分化为多能细胞。顺便说一句，我不是唯一一个爱上上述平稳回滚时间表的人。它由Steve Horvath或Mike West等大师介绍。是的，很高兴看到自从我在2017年开始讨论Epiotkata主题以来，Epiotkatiks团已经到来。这个和斯坦福人Turn Biotechnologies和AgeX（其前身是REVERSE Bioengineering）被重新定义为流行语，而哈佛大学辛克莱尔（Harvard Sinclair）昨天推广了白藜芦醇和烟酰胺，今天已经出版了一本书，他说衰老是由于表观遗传学所致，并且正积极准备进行流行病的临床研究。如果史诗般的时钟仅反映DNA分解怎么办？
的确，尽管我与辛克莱一样都对部分重编程对于表观遗传复兴的价值持乐观态度，但我强烈不同意他对这一过程机制的看法。在他的演讲和最近的预印本中（顺便说一句，与瓦迪姆·格拉迪雪夫合作），他谈到了衰老是由于表观遗传噪声的积累而造成的表观遗传信息的损失，并谈到了重新编程以从某种信息备份中恢复“正确的”表观遗传设置。在这种范式的框架内，辛克莱尔及其支持者认为表观遗传钟只反映了我们DNA的随机分解。像是建立表观遗传钟的甲基化位点，无非是修复随年龄而随机出现的双链断裂的简单位点。我必须马上说，这个论点对我来说似乎是错误的。至少有两个原因。首先，表皮中位点的甲基化在不同方向上变化。它在一半的地点生长，而在另一半则下降。在以上论文中，哪些过程应该反映DNA的修复？其次，以某种方式天生地认为，DNA会随着年龄的增长在同一时间在我们所有人的同一位置崩溃。是的，在不同的组织中：大脑中存在什么，血液中存在什么。毕竟，正如我已经提到的，克罗地亚甲基化时钟中的位点对于51种类型的细胞来说是通用的：既迅速分裂又根本不分裂。但是为了支持他们的论点，辛克莱等人最近发布了另一本预印本。俗称“ DNA断裂引起的表观遗传漂移是哺乳动物衰老的原因”。在这项工作中，他们创造了可随时导致DNA断裂的转基因小鼠，并试图证明过多的DNA断裂会增加表观遗传年龄。为了引起这种断裂，不是随机地，而是根据需要，作者将一种带有“基因剪刀”的特殊基因盒引入了小鼠基因组中，该基因盒默认情况下不活跃，但如果给小鼠一种激活剂分子就可以启动。此外，激活后，她没有在任何地方切割DNA，而是在严格定义的20个位点（下图中的红色点）切割了DNA：因此，他们的关键论点是导致衰老的双链断裂，作者仅基于以下事实：这些小鼠的甲基化时间（甚至只有在细胞培养中）显示了更晚的时间。作者没有提供任何有关此类DNA断裂对小鼠寿命的影响的数据。相反，他们引用了另一项研究，该研究表明诱变增加的小鼠的寿命与普通小鼠相同。顺便说一句，对于甲基化时钟本身，作者并没有顺利完成所有工作。尽管他们说修复小鼠的DNA断裂后，表观遗传年龄要高1.5倍，但仔细观察后发现，某些未知手表的表观遗传年龄是1.5倍（下面的左图），并且在格拉迪雪夫的手表上（右图），甲基化时间的差异仅为10％左右。同时，这两个小时之间的对照组年龄相差2.5（！）倍：最后，显然，为了最终使他们的论文陷入困境，作者们自己承认，其诱导的双链断裂的位点根本与其史诗的甲基化位点不符。在上一张图中可以清楚地看到，染色体和甲基化位点标记在其中（蓝色），断裂位点（红色）。鉴于这些事实，作者提出的DNA断裂对甲基化影响的拟议机制看起来非常薄弱。就像当DNA断裂时，抑制性复合物不可逆地从甲基化位点移动到断裂位点以对其进行修复。但是，这与以下事实并不完全吻合：正如我已经说过的那样，癫痫发作部位的甲基化方向朝着不同的方向变化。此外，随着年龄的增长甲基化的减少可以更简单地解释：简单地通过细胞分裂过程中的随机侵蚀。但是，如何解释其增长呢？确实，新的甲基化是一个耗能的过程，不可能在同一年龄的所有个体的相同地点偶然发生。. , , - , — . , . , , — , -
.
但是我又分心了。回到我心爱的Epiotkat，这个事实是可以实现并顺利进行的事实告诉我，随着年龄的增长，对我们身体有用的基因表达的减少也是表观遗传的，并且不会由于某种“噪音”而随机发生”。嗯，这是怎么回事呢？就像开玩笑说一个死人用刀连续滑了40次一样。的确，如果这是一个随机过程，我们将不会有任何后生时间，因为人与人之间的差异太大，并且只会随着年龄的增长而增长。因为不会发生表观遗传的回退：毕竟，重新编程显然是一个平稳的过程，最终导致分化的完全丧失和细胞向多能细胞的转化。而且，最终的多能（认为是胚胎）细胞的表观遗传设置明显不同于重新编程之前的“年轻”分化细胞的设置。也就是说，旧的成纤维细胞在表观遗传学上比年轻的成纤维细胞更接近于多能细胞。那么备份中记录了哪些“年轻的”流行病？哪个被认为是“年轻”？青春期之前？之后吗简而言之。老化是一个程序。只有不愿意承认明显的事实，才迫使随机论者提出令人难以置信的假设，以便将该程序的表观遗传回滚夯实到他们的世界图景中。但这并不可怕，因为在误解中没有什么可耻的。最主要的是从错误中学习，并一步一步地继续前进。彻底战胜衰老。该程序。阿们