Senolitics-问题还是解决方案？

当衰老剂导致衰老细胞死亡时，其他（年轻）细胞必须复制并取代死细胞。 这种细胞复制会导致端粒缩短，从而导致新的衰老细胞的形成。 如果创建新的衰老细胞，杀死衰老细胞的过程如何不会自我毁灭？

有几种方法可以回答这个问题。 首先，仅看一下衰老药和年龄相关疾病的小鼠模型中的镇静药物或基因疗法的引人入胜的效果。 在这些实验中，镇静药物在年轻小鼠的水平上恢复了身体活动以及形成新的祖细胞和免疫细胞的能力，同时防止了与年龄有关的肺功能低下，脂肪向肝的浸润，减弱或心脏骤停， 骨质疏松和脱发。 他们还预防或治愈了诸如骨关节炎，肺纤维化疾病， 非酒精性脂肪肝疾病 （NAFLD），动脉粥样硬化，癌症和常规化学疗法的副作用以及帕金森氏症和阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病等衰老疾病的小鼠模型！ 因此，无论在杀死衰老细胞的过程中发生了何种附带损害，很明显的是，精液处理带来了更多的好处。

但是，让我们仔细研究这个问题的根本原因。 假设（根据问题）每次您破坏衰老细胞时，都会复制祖细胞（将组织特有的成熟细胞填充到组织中的部分特化组织特异细胞之一）以创建新细胞。 实验表明，当衰老细胞在组织中死亡时，祖细胞开始繁殖和/或发挥更好的功能。 但是原因不是祖细胞自动复制并替换衰老细胞，而是从衰老细胞中排出的炎症因子抑制了它们的再生功能，因此衰老细胞的破坏使它们能够再次正常工作。 在小鼠和人类 （在一项小型临床试验中）的骨髓细胞，心肌的祖细胞，骨骼的细胞以及新的脂肪细胞的细胞中都可以观察到这一点！

好吧，提问者对吗？ 其实没有 仅花费一分钟的时间就可以意识到，这样的复制可能不足以使干细胞/祖细胞衰老：当然，如果那样的话，senolytic治疗无法减少衰老细胞的总数。 但是实验清楚地表明，使用酚醛树脂可以减少组织中衰老细胞的总数。

此外，如果这些药物杀死的衰老细胞不超过间接产生的衰老细胞，那么您将无法获得所指示的显着效果-当然，您可以在许多组织以及许多与衰老和年龄相关疾病的模型中获得它们。

回到问题

但是，即使一个疗程的衰老不足以引起干细胞衰老，如果每两个疗程-或每三个，四个或十个疗程就开始在组织中开始干细胞衰老，该怎么办？ 单疗程的镇静药物能否带来纯粹的益处，而一生中的周期性治疗将逐渐耗尽组织的干细胞库，并最终使衰老细胞浸透人体，使患者（小鼠或人类）长期恶化？

幸运的是，我们已经对此问题进行了研究-他们再次告诉我们答案是否定的。

在一项实验中，该实验在引发衰老疗法的革命中起着决定性的作用，对小鼠进行了细胞凋亡遗传机制的工程改造，该机制只有在由两部分指令激活后才能起作用： p16基因的表达是衰老细胞的特征； 以及一种科学家可以用来控制Senolytic活性速率的活化药物。 然后，科学家等到这些动物年满12个月大（按照人类的标准，这看起来像一个40岁的人），然后才首次使用该药物。 然后，在接下来的六个月中，他们继续每两周服用一次这种药物，总计这些动物接受了13个周期的柔脂疗法，与50岁的人大致相似。

实验清楚地表明，即使在其自然的中老年和早期高龄期进行了许多连续的循环之后，这些动物也受益于senolytic治疗。 例如，已经开始衰老细胞自我毁灭机制的动物可以更好地保留肾脏功能，而且平均在高龄时死亡的动物较少。

科学家研究了数个疗程的衰老疗法对衰老细胞总数的影响，以及它们是否显着耗尽了动物体内功能性祖细胞的储备。 为此，科学家研究了治疗对动物脂肪组织中前脂肪细胞（形成脂肪细胞（ 脂肪细胞 ）的细胞 ）的影响-这是一个方便查找的地方，因为它很容易发现，并且会积累大量衰老细胞。

在对动物进行大约13个周期的Senolytic治疗后，与对照组相比，衰老前脂肪细胞的数量仅为其1/8 （图1（a））-明显减少。 但是在这种情况下，动物仍然像对照一样保持功能性祖细胞 。 （图1（b））。



衰老过程中衰老的“自我毁灭”基因的激活减少了衰老细胞（a）的数量，实际上不影响脂肪组织中祖细胞（b）的数量。 （b）c＃中的列在统计上有显着差异。

在另一项工作中，科学家们从老鼠高龄开始（因此已经拥有大量衰老细胞和耗尽祖细胞的那一刻起）开始，每天对小鼠使用非瑟定素 -一种植物来源的抗溶物质-然后开始直到他们去世。 这种处理使大多数组织中的衰老细胞数量减少了约50％。 此外，这些动物的寿命更长，并且与对照组相比，它们的组织中与年龄相关的变化不那么明显。

我们删除旧的并植入新的

然而，重要的是要拥有许多功能性细胞才能充分利用衰老疗法。 这在使用骨溶解药物或“自毁”基因治疗骨关节炎动物模型的实验中得到了说明。 当幼小动物的创伤引发关节疾病时，它会导致慢性关节损伤和滑膜 （关节周围的膜，细胞生活在其中的膜，这些细胞会产生一种润滑关节的特殊液体）的堆积。 衰老细胞的破坏减少了关节的炎症，阻止了关节的破坏并减轻了动物的疼痛。

但是，当科学家对老年动物进行重复实验时，蛇纹石疗法的效果要差得多，其原因为我们最初提出的问题提供了一些启示。 与年幼动物相比，年老动物的关节受损后会积累更多的衰老细胞，这些细胞位于组织的更深层，并伴有更严重的骨关​​节炎。 也许是由于这样的事实，在年长的动物中，更多的细胞已经因衰老受到了相当大的损害，并且更容易变成衰老的细胞。 当对老动物进行鼻腔麻醉治疗时，剩余的健康细胞也没有反应：僵尸细胞的负担减轻了，老动物仍能缓解疼痛，但是帮助年幼动物恢复受损关节的基因没有被激活，软骨也没有改善。 。 科学家认为，这可能是由于衰老过程导致的祖软骨形成细胞数量或功能下降所致。

同样，老龄小鼠衰老细胞的破坏减少了在老化骨骼中积累的破骨细胞 （骨破坏细胞）的过多数量，但并没有恢复成骨成骨细胞的供应减少，其中少量无疑限制了治疗的抗衰老作用。

在这两种情况下，年轻细胞数量或活性的增加都不是对Senolytic处理的损害的结果：在开始治疗之前，它们的数量已经减少。 因此，问题不在于随着时间的流逝，Senolytic治疗不会停止起作用或变得具有破坏性：相反，它仅关注一种类型的损伤，而衰老则是由于组织中多种类型的 细胞和分子损伤的积累而导致疾病。 解决的办法是结合衰老细胞的破坏和使用细胞疗法注射新的新功能细胞。 （我们对帕金森氏病模型中用于联合治疗的临床中的感官治疗的以往工作的分析）。

而且，如果您回到最初的问题，如果突然发现许多senolytic治疗周期会导致太多干细胞衰老，这也将是一个解决方案。 但是，正如我们所看到的，所有证据都表明，这在我们当前的生活中不会成为问题。