引言

“黎明前的阴霾勉强地沿着山沟退去，出现了黑麦秸秆，在风吹拂下闪闪发亮。 这些鸟已经在早晨高兴起来，并在耳边轻声颤抖。 最后一滴睡眠落入一杯香浓的咖啡中。 遇见太阳的圆盘，伸展结霜的关节并凝视远方是令人愉快的。 那是谁啊 当他的目光在从森林驶来的小路上滑行时，这个想法就冻结了。 灿烂的笑容照亮了他的脸。 从最初的动作中，他认识了她。 只有她可以像母鹿一样优雅地走动。 手冻结到桌子的一半。 继续微笑，他突然猛然转身大步走进厨房。 桌上放了另一个杯子和一盘浆果。 薰衣草糖浆的香味淹没了阳台。 他想，这将是美好的一天，愉快的早餐-可以肯定的。

浆果后，少量覆盆子迅速从托盘浆果中消失。 柔和的女性声音告诉了最新消息。 在过去的一周中，他们没有在市公墓中放过一个十字架。 我们已经生存了！ -早已因年龄而缩短的肺部呼出了欢乐的气息。 是的！“她回答了他。 这些该死的四分之一世纪。 四分之一世纪没有在您的脸上留下任何光滑的斑点。

他已经很近视的眼睛看着她，在其中她看到了质谱仪图的无尽线条，看到了无底的疲劳，这种疲劳并没有消失，试图将他放在盒子里。 他应付了，顶住了。 人们不再对可怕的动物死亡感到恐惧，而这可能是可以想象得到的最可怕的死亡……”

这是我休闲阅读的一个奇妙故事的开始。 它描述了一种新型的生物武器。 其破坏力令人震惊。 人们认识到自己的命运后就大为震惊。 对这种无形和不可避免的不幸的恐惧比死亡本身更为严重。

“ Pruritus”

英国，18世纪上半叶。 雾消散在绿色多汁的田野上。 一群大羊慢慢地向河边移动。 突然，我们发现了不寻常的事情。 至少有五分之一的绵羊疯狂地在草地上滚动，并在伸出地面的石头上擦皮肤，留下乱七八糟的碎片。 梳理后，失去了一侧的头发覆盖着可怕的溃疡和糜烂。 一部分绵羊不再能痒；他们以缓慢的步态缓慢地颤抖，磨牙穿越田野，直到最后一片宁静。 牧民们以为这是一种不幸，根据疾病的主要表现称其为SCRAPIE（“瘙痒症”）。 数百年来，这种感染没有消退，不时出现在这里和那里，留下了被破坏的家庭。

脑虫

真正的科学家不是很普通的人，他们熟悉自己的传记，人们常常对这桶财富在旋转着多么疯狂感到惊讶。

我们故事的主题之一将从丹尼尔·卡尔顿·盖德塞克（1923-2008）的传记开始。 想象一个年轻人，他今年23岁，刚获得哈佛大学硕士学位，他怀着极大的热情去加利福尼亚科技大学工作，而不是和任何人一起，而是与Linus Pauling自己（诺贝尔奖获得者的两倍）一起工作。 三年后，他接受了邀请，并在母校的儿科和传染病学系担任研究员。 尽管事业如此成功，但进展并不顺利，也给他带来了平静。 三年没有工作，他把所有东西扔了出去，首先去了巴斯德研究所的德黑兰。三年后，他穿过兴都库什峰，在一个奇怪的曲折中，发现自己在墨尔本的沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所。 降档，不是这样。

正是在澳大利亚，丹尼尔·盖伊杜塞克（Daniel Gaidusek）与医务人员文森特·齐加斯（Vincent Zigas，1920-1983年）发生了致命的相识，后者与巴布亚新几内亚部落密切互动，为他们提供医疗服务。 齐加斯（Zigas）向丹尼尔（Daniel）讲述了一种未知疾病，这种奇怪的症状在一个国家-福雷特（Foret）中表现出来。 Gaidusek不耐烦地急着学习土著人的语言，几个月后，Zigas带来并代表了Foret族裔的Gaidusek。 他们生活了将近一年的野蛮部落，追踪着所有习惯和习俗。 观察患者并进行死者尸检。 [1]

这是他们如何在他们的文章中描述对他们如此有趣的疾病发展顺序：

“……冷漠和压倒性的疲劳压倒了一个人。 一个月或更长时间后，开始出现典型的抽搐和颤抖。 四肢，躯干和头部的震颤变得更加明显和持续。 一个人失去移动的能力。 在一年到两年之间，会发生死亡。 Phore部落的成员将此疾病称为“ Kuru”，这意味着颤抖，变质。 他们相信原因在于巫师的邪恶之眼。”

进行尸检后，发现死于该病的Zigas和Gaidusek已将大脑转变为海绵状物质。 [2]

部落中的长期居民使Haidusek和Zigas发现了疾病的原因。 原来，Foret部落实行自相残杀。

该属最古老的成员之一去世后，他的身体被雕刻，头骨盒被打开，大脑被吃掉了，因为人们认为吃掉大脑是死者的最后一项荣誉，而吃掉大脑的人将获得他的智慧，勇气和其他高贵的品质，他拥有的。 通常，大多数人的大脑被女性吞噬，因此，其中的病例数更高[3]。 随着这种有害习俗的消灭，库鲁病几乎被彻底击败。

为了描述1976年的库鲁病，盖德塞克获得了诺贝尔奖。 在这里，尚不清楚诺贝尔委员会的动机已经引起了Vincent Zigas的注意。 盖德塞克（Gaidusek）在他的诺贝尔奖演讲中谈到了库鲁病的病毒性质。 我们稍后将了解他是否正确。


受“母鸡”影响的患者。

我有时间

同时，快进德国。 20世纪初，由Alois Alzheimer领导的部门在布雷斯劳的精神病诊所。 一位年轻的轮船医生上班，他决定成为一名神经科医生。 在他不断理解该行业的基础知识的同时，他设法找到了目前未知疾病的患者。 第一次世界大战中断了研究，使汉斯·格哈德·克罗伊茨菲尔德博士返回海军。 仅在1920年，即6年之后，他发表了对该病的描述。

在描述中，我们发现患者在第一次出现临床症状后会迅速失去记忆，不再意识到自己的病情，并在8-12个月内死亡。 在从此类患者获得的脑准备物中，发现了特征性的“海绵状结构”。

值得一提的是，如果他迟到了六个月，他将非常幸运，而且时间的流逝会打消他的名字数百年，因为几个月后，阿方斯·雅各布（Alfons Jacob）的工作描述了发现该病发现者名字的同一病-克雅氏病（CJK）。

scrapie，kuru和CJK之间可能有什么共同点？ 这是科学家在20世纪50年代开始提出的问题，因为这些疾病与5-10年的漫长潜伏期以及受影响的人（无论是动物还是人）不变的悲惨命运如此相似。 此外，伤害主要超过了大脑。 这类潜伏期长的神经退行性疾病被称为。

主体

实验

随着生物化学实验方法的发展，最终解决这些病理问题成为可能。 尽管很难克服，但要想在几年后才能发现这种疾病的表现，就很难找到感染源，尽管如此，寻找疾病原因的尝试并没有停止。 实验室正在寻找简化实验工作，将潜伏期缩短到可接受范围的方法。

因此Patison和Guiley能够使用无细胞滤液将疾病从绵羊传播到绵羊。 要开始实验室实验，只剩下一个步骤-将疾病从绵羊转移到实验室动物。 钱德勒（Chandler）于1960年做到了这一点，他在1961年撰写了一篇小文章但非常有名[4]。 他设法用一种患病动物的大脑中的物质感染了一只实验老鼠。 此外，在最近的研究中，该疾病的表现仅需等待7个月。 在实验室研究疾病已经变得很方便。

对传染原的搜寻已经加剧。 长时间无法安装。 最初，他们搜索了一种类似于疱疹或脑炎的未知病毒，但没有发现。 令所有研究人员惊讶的是，从强病性动物的大脑中分离出的这种物质的感染能力，在长时间的强烈加热以及用乙酰氨基乙胺治疗后仍然存在。 进行实验，其中用硬紫外线和电离辐射处理滤液。 尽管如此，滤液仍保留了被感染的能力[5]。 人们开始怀疑这种情况下的病毒与病毒无关，因为核酸（任何病毒中必不可少的组成部分）在这种影响下会崩溃。

格里菲斯（Griffith）在1967年的一页半一页的简短笔记中表达了一种异端思想-传染病不含核酸[6]。 这是一种能够在细胞中自我繁殖的蛋白质。 有了这个音符，新时代开始了。

传染性蛋白质

刮rap研究实验仍然复杂而漫长。 仅仅15年后，位于加利福尼亚大学旧金山分校的Stanley Pruziner鉴定并描述了一种可以纯粹导致瘙痒病发展的病原体。 事实证明，这种惊人的物质具有耐热性，经过各种破坏剂（例如蛋白酶K，尿素，氯化胍，去污剂，SDS和核酸酶-DNA破坏酶）处理后仍保留了传染性，但还发现该传染剂对电离敏感。氧气存在下的辐射，这是对脂质具有高亲和力的疏水蛋白的特征。 [8]

Pruziner创造了一种引起瘙痒病的药剂的名字-“ PRION”（pr病毒-蛋白质感染性颗粒）。 稍后再分离病毒蛋白（Prione Protein PrP）。 当时的测序方法已经非常完善，并迅速建立了主要的PrP序列。 每个人都开始寻找PrP的来源。 1985年，《自然》杂志上的一篇文章标志着搜索的结束，这使许多研究人员感到困惑：在健康的大脑中发现了PrP合成所必需的基质RNA（分子-一种随后合成蛋白质的模板）。 [7]

这意味着只有一件事-不管疾病的发展如何，负责疾病发展的蛋白质始终存在于大脑中。 后来发现，编码PrP的基因存在于所有哺乳动物以及鸟类和鱼类中。



一个人的第20条染色体的各个部分的位置，带有标记PrPC的基因的位置的标记。

蛋白质结构

这是什么神奇的蛋白质？ 它的功能以及从发现之日起37年后的作用尚未弄清（在此值得一提，这要归功于西方的赠款科学模型）。 已知该蛋白质与细胞膜结合。 也许负责大脑中的细胞间相互作用。

要了解普通蛋白质是如何传染的，您需要查看蛋白质的结构。 蛋白质的主要结构是氨基酸残基的序列。 此序列在正常PrPC和感染型PrPSc中是相同的。
发现在二级和三级空间结构的水平上存在差异。 在PrPC中，二级结构由42％的α-螺旋和3％的β-结构表示，而PrPSc同时包含30％的α-螺旋和43％的β-结构。 该事实表明，蛋白质的病理形式是在氨基酸序列不正确折叠成β折叠层时形成的。



在上图中，PrP的氨基酸序列带有H1，H2，P3-α螺旋各种蛋白质结构的突出区域。 螺旋线到β折叠层的转换如下所示。 图片：Olivia May博士

on病毒假说

根据1991年的累积数据，普鲁兹纳形成了Pri病毒假说，其假设如下：

• 传染因子是PrPSc蛋白，
• 传染原PrPSc可以在没有核酸的情况下自我复制，
• 蛋白质从正常形式（PrPC）转变为传染性（PrPSc）的过程是通过构象转变实现的，
• PrPC向PrPSc的构象转变会自发发生，导致零星形式的病毒疾病。 它可能是由于从外部摄入PrPSc的病理形式（获得性forms病毒疾病）引起的，
• 这种转变可能是由于Prnp基因突变引起的，而这种突变导致PrPC由PrPC（（病毒疾病的遗传形式）形成。 [9,10]。

因此，病毒疾病可以由遗传缺陷，外部感染或其组合引起。

尽管对此理论的批评者进行了猛烈的抨击，但如今几乎所有人都同意普鲁济纳是正确的，并且对此有大量实验证据。 例如，如果我们认为摄取后PrPSc的繁殖是通过将病理构象转移到PrPC而发生的，那么缺乏PrPC的生物体应该对病毒感染具有抵抗力。 使用纯合了Prnp基因（Prnp0 / 0）的转基因小鼠进行了这样的实验。 由于缺乏正常的PrP，将患有瘙痒病的小鼠的脑组织揉搓转入转基因小鼠Prnp0 / 0并没有导致疾病的发展。 而且，事实证明，在没有PrPC的情况下，不仅only病毒繁殖，而且不会对神经组织造成损害。

病毒概念的最终证据长期以来一直无法获得，因为无法获得大量的PrPres，PrPres是一种在体外形成的PrPSc形式，对部分蛋白水解有抵抗力，对实验动物给药可引起疾病。 最近，显示了在大肠杆菌中合成的重组小鼠PrP片段形成体外原纤维，当将其引入表达相同PrP片段的转基因小鼠中时，导致to病毒疾病的发展。 [13]

近来，已经开发了PrP蛋白的pr病毒形式的循环扩增系统，借助于该系统，有可能在体外形成大量的PrPres（病毒的人工病理形式）。 这使得获得和证明人工合成的病毒的传染性成为可能。

细心的读者会注意到，绵羊大脑中形成的病毒不太可能对人类致病。 他们几乎是正确的。 众所周知，specific病毒感染在哺乳动物物种之间的传播受到种间屏障的限制。 例如，克雅氏病在人与人之间以及人与黑猩猩之间传播。 瘙痒病在绵羊和山羊之间传播，但不传播给黑猩猩。 同时，种间障碍也不是绝对的。 种间障碍的表达不仅仅在于无法将感染传播给远距离物种的动物，还在于潜伏期的延长，以及并非全部但部分被实验感染的动物患病的事实。 种间障碍被认为是由PrP一级结构的差异和不同物种的哺乳动物的修饰引起的。 以下观察证实了这一点。 与野生型小鼠相比，表达仓鼠PrP的转基因小鼠对仓鼠的病毒感染高度敏感。 Creutzfeldt-Jakob病的人对小鼠传播受到种间屏障的限制，但是表达人PrP的转基因小鼠容易感染。

用纯病毒蛋白感染动物仍然存在困难。 这些困难很容易解释。

第一个原因是在普通生物体的细胞中，蛋白质会经历翻译后修饰，这在实验条件下很难复制。

第二个原因是the病毒是一种膜蛋白，应假定其结构在膜状环境中最稳定，如最近的研究所示。

结果表明，在存在胆固醇和磷脂酰乙醇胺的情况下，病毒更容易形成病原体，并具有更大的感染力。

ions病毒-生物武器

关于这一点，可以结束谈论可怕的pr病毒。 但是，读者会合理地问：“那生物武器又如何？” 毕竟，要使感染发生，病原性病毒分子必须进入大脑。 我们不会为自己做开颅手术。”

实际上，事实证明可能的感染途径比人们想象的要糟糕得多。1974年，描述了第一例通常被认为是遗传病理的医源性（由于外部暴露）克雅氏病。

在英国，有3例由于在疾病暴发期间被诊断出患有CJD的捐献者的输血导致的CJD传播病例[28]。这次爆发的原因是什么...像往常一样由于贪婪。食用被病毒感染的牛肉后，CJD已在人类中发展。

1986年，英国爆发了牛的病毒流行病，又称“疯牛病”，导致超过160,000头牛死亡[29]。原因是使用了肉骨粉营养补品，当时由于加工动物副产品的法规不严格，来自被痒病感染的绵羊和其他牛的PrPSc落入了牛饲料中。通常，在仔细研磨原料后生产这种面粉的技术包括用活性脂肪溶剂处理以及在130°C的温度下进行热处理。然而，在70年代后期，企业家决定增加肉和骨粉的营养价值，将热处理模式降低至110°C，并减少了脂肪提取物质的量。正是这些变化促成了牛畜中流行病的出现和发展。

事实证明，奶牛的流行导致了一种新型的CJD的出现，称为“ CJD变种” [15]。 1995年报告了首例BCF病例，当时有2名英国青少年诊断出该病[16.17]。由于潜伏期长，在英国这种疾病与受感染的肉之间没有建立联系，直到奶牛的发病已成为一种流行病。在大规模屠杀牛和改变生产技术后，该流行病得到了控制。生产技术的变化极大地减少了神经组织成分对肉类的污染。在英国，cBD的新病例的年度数量在2000年达到顶峰，并且一直在下降，2013年仅确诊1例[18]。

在所有患者中，食用患病牛的肉后都会出现克雅氏病。但是，尽管流行病袭击了成千上万的牛，但食用病畜肉类的人却很少有人患上克雅氏病[33]。 （记住种间障碍）。

潜伏期很长（从进食被感染的牛肉到出现症状的时间）：大多数患者在80年代后期被感染，发病高峰发生在2000年代初期，即潜伏期为11-12年。在最后确诊的病例中，潜伏期从12年延长到20多年[18.19]。

CJD变体的临床表现与其他形式的CJD不同。该病会赶上30岁以下的年轻人，其发作的特征是性格改变：患者失去了原有的兴趣，开始避开亲密的人，发展为焦虑症，失眠症，抑郁症。运动障碍在疾病发作后约六个月发生。痴呆症发生的时间比传统形式的迟，患者意识到他的病情恶化。很快，他失去了自助服务的能力。对于cJDV，不仅发病年龄较小，而且平均生存期超过14个月[18,19]。经典CJD及其变体之间的生存差异可能部分与患者的年龄有关。

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如果我们想象一个才华横溢的生物化学家会由于武力或出于财务，意识形态等原因而落入恐怖分子之手，那么没有人会阻止他用from病毒粒子合成脂蛋白气溶胶。然后在通风系统中喷洒无法检测到的气溶胶。这种方法比通过食物的方法更可怕，因为鼻咽结节与大脑紧密相连，感染的可能性增加了很多倍。

想象一下感染的影响。在无限制的区域中进行3到7或15年之后，大脑的病毒病开始大规模发展。恐慌，恐怖，恐惧，破坏。整个城市都是僵尸，它们的大脑从字面上变成一块海绵。没有治愈的方法，没有希望，只有不可避免的即将死亡的恐怖。

结论

使用此类武器只是时间问题。因此，现在您需要采取一些步骤：

1. 进行研究以创建可靠的食品，水，空气中病态path病毒检测系统，并将此检测强制用于全球。介绍病毒蛋白质检测系统。
2. 寻求诊断人类中病理性ions病毒外观的可能性。好消息是，已经开发出一种用于检测病理性病毒的高度灵敏的方法。[12]
3. 寻找一种可以治愈一个人的方法。尽管抗can病毒抗体可以跨越血脑屏障，但前景看好，这似乎非常困难。
4. 在特殊服务级别上跟踪动物中病毒疾病的大规模病例。

新年愿望

我希望永远不会遇到一个PrPSC分子！

我将寻找机会获得高度敏感的诊断测试-一种确定我们是否已成功感染我们的系统...